予後不良卵巣癌における薬剤製剤抵抗性の機序解明と新規治療標的の開発

• Project/Area Number: 21K09531
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 徳永 英樹 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (30595559)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 島田 宗昭 東北大学, 未来型医療創成センター, 教授 (40362892) ; 重田 昌吾 東北大学, 大学病院, 講師 (90842633)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: 卵巣癌 / 薬剤耐性 / 白金製剤 / クロマチンリモデリング / メタボローム / セラミド / 卵巣がん / 明細胞癌 / 白金抵抗性

Outline of Research at the Start

卵巣癌は腹腔内播種を伴う進行した状態で見つかることが多く、手術のみで完治することは難しいため薬物療法の役割は重要である。卵巣癌で最も頻度の高い漿液性癌は比較的薬物療法感受性が高いが、明細胞癌はキードラッグとなる白金製剤に対して抵抗性を示す。本邦では上皮性卵巣癌の約1/4を明細胞癌が占め、腫瘍の特性に応じた治療開発が必要である。我々の先行研究で、明細胞癌の進行度と転写因子であるZFHX4の体細胞ゲノム変異との間に相関が認められた。転写因子ZFHX4は、クロマチンリモデリングに関わるCHD4の発現を調節し、さらにCHD4と直接タンパク間結合し転写を共調節する可能性が示されている。

Outline of Annual Research Achievements

上皮性卵巣癌は婦人科悪性腫瘍の中でも腹腔内播種を伴う進行した状態で見つかることが多く、手術のみで完治することは難しいため薬物療法の役割は重要である。卵巣癌で最も頻度の高い漿液性癌は比較的薬物療法感受性が高いが、明細胞癌はキードラッグとなる白金製剤に対して抵抗性を示す。明細胞癌の卵巣癌における頻度には人種差があり、本邦では上皮性卵巣癌の約1/4を明細胞癌が占め、腫瘍の特性に応じた治療開発が必要である。我々の先行研究で明細胞癌の全エクソーム解析を行なった結果、明細胞癌の進行度と転写因子であるZFHX4の体細胞ゲノム変異との間に相関が認められた（Shibuya Y and Tokunaga H, et al, Genes Chromosomes Cancer, 2018）。R5年度は卵巣がん患者から摘出した腫瘍組織、治療前後の採血検体を用いてメタボローム解析を行った。東北メディカルメガバンクに保管されている一般住民コホート検体から得られたメタボローム解析結果と比較し、卵巣がん患者と健常人とでは発現する代謝物プロファイルが異なることを見出した。さらにキヌレニン・トリプトファン比が化学療法抵抗性および予後を予測するマーカーとなりうることを見出した。また細胞株を用いた検証実験におけるメタボローム解析より、ARID1A変異の有無によりスフィンゴ脂質代謝が変動することがわかり、セラミド代謝酵素の発現に影響することがわかった。これによりセラミド脂質代謝経路がARID1A変異卵巣がん選択的な治療標的となる可能性が示唆された。バイオバンクで収集したヒト臨床検体を用いた研究と、培養細胞株実験の２方向からのアプローチにより、卵巣がんとセラミドという新たな治療標的につながる知見を獲得するに至った。

Research Products

• [Journal Article] Identification of predictive biomarkers for diagnosis and radiation sensitivity of uterine cervical cancer using wide‐targeted metabolomics (2023)
  • Author(s): Hishinuma Eiji、Shimada Muneaki、Matsukawa Naomi、Li Bin、Motoike Ikuko N.、Hagihara Tatsuya、Shigeta Shogo、Tokunaga Hideki、Saigusa Daisuke、Kinoshita Kengo、Koshiba Seizo、Yaegashi Nobuo
  • Journal Title: Journal of Obstetrics and Gynaecology Research Volume: 49 Issue: 8 Pages: 2109-2117
  • DOI: 10.1111/jog.15709
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Identification of predictive biomarkers for endometrial cancer diagnosis and treatment response monitoring using plasma metabolome profiling (2023)
  • Author(s): Hishinuma Eiji、Shimada Muneaki、Matsukawa Naomi、Shima Yoshiko、Li Bin、Motoike Ikuko N.、Shibuya Yusuke、Hagihara Tatsuya、Shigeta Shogo、Tokunaga Hideki、Saigusa Daisuke、Kinoshita Kengo、Koshiba Seizo、Yaegashi Nobuo
  • Journal Title: Cancer & Metabolism Volume: 11 Issue: 1
  • DOI: 10.1186/s40170-023-00317-z
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Homologous Recombination Inquiry Through Ovarian Malignancy Investigations: JGOG3025 study. (2023)
  • Author(s): Yoshihara K, Baba T, Tokunaga H, Nishino K, Sekine M, Takamatsu S, Matsumura N, Yoshida H, Kajiyama H, Shimada M, Kagimura T, Oda K, Sasajima Y, Yaegashi N, Okamoto A, Sugiyama T, Enomoto T
  • Journal Title: Cancer Sci Volume: Online ahead of print Issue: 6 Pages: 2515-2523
  • DOI: 10.1111/cas.15747
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Comparison of treatment outcomes between first-line chemotherapy with or without bevacizumab for advanced ovarian, fallopian tube, and primary peritoneal cancer (Tohoku gynecologic cancer unit: TGCU-RS001 study) (2022)
  • Author(s): Takatori E, Nagasawa T, Kagabu M, Baba T, Shigeto T, Matsumura Y, Shimizu D, Terada Y, Seino M, Ohta T, Nagase S, Shigeta S, Tokunaga H, Shimada M, Kaiho-Sakuma M, Furukawa S, Soeda S, Watanabe T, Takahashi F, Yokoyama Y.
  • Journal Title: International Journal of Clinical Oncology Volume: 27 Issue: 12 Pages: 1874-1880
  • DOI: 10.1007/s10147-022-02246-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A Retrospective Analysis of Clinical Biomarkers for Olaparib Maintenance Therapy in Patients with Recurrent Ovarian Cancer (2022)
  • Author(s): Endo Shun、Shigeta Shogo、Tokunaga Hideki、Shimizu Takanori、Hasegawa-Minato Junko、Hashimoto Chiaki、Ishibashi Masumi、Nagai Tomoyuki、Shiga Naomi、Shimada Muneaki、Yaegashi Nobuo
  • Journal Title: The Tohoku Journal of Experimental Medicine Volume: 258 Issue: 1 Pages: 1-9
  • DOI: 10.1620/tjem.2022.J050
  • ISSN: 0040-8727, 1349-3329
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] CHD4 regulates platinum sensitivity through MDR1 expression in ovarian cancer: A potential role of CHD4 inhibition as a combination therapy with platinum agents. (2021)
  • Author(s): Oyama Y, Shigeta S, Tokunaga H, Tsuji K, Ishibashi M, Shibuya Y, Shimada M, Yasuda J, Yaegashi N.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 16(6) Issue: 6 Pages: 0251079-0251079
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0251079
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Wide-Targeted Metabolome Analysis Identifies Potential Biomarkers for Prognosis Prediction of Epithelial Ovarian Cancer (2021)
  • Author(s): Hishinuma E, Shimada M, Matsukawa N, Saigusa D, Li B, Kudo K, Tsuji K, Shigeta S, Tokunaga H, Kumada K, Komine K, Shirota H, Aoki Y, Motoike IN, Yasuda J, Kinoshita K, Yamamoto M, Koshiba S, Yaegashi N.
  • Journal Title: Toxins (Basel). Volume: 13 Issue: 7 Pages: 461-461
  • DOI: 10.3390/toxins13070461
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 複合バイオバンクを活用した多層的オミックス解析に基づく、データ駆動型卵巣がん個別化医療の展望 (2023)
  • Author(s): 徳永英樹
  • Organizer: 第75回日本産科婦人科学会学術講演会（シンポジウム）
• [Presentation] Exploration of BRCA1/2 gene variants in a general population cohort and return of genomic results to the participants一般住民コホートにおけるBRCA遺伝子バリアントの探索及び結果の回付事業について (2022)
  • Author(s): 徳永英樹
  • Organizer: 第81回日本癌学会
  • Invited
• [Presentation] 進行卵巣癌における初回化学療法後の維持療法選択に関する後方視的検討 (2022)
  • Author(s): 橋本栄文，萩原 達也, 遠藤 俊, 清水 孝規, 湊 敬道, 湊 純子, 橋本 千明, 石橋 ますみ, 重田 昌吾, 徳永 英樹, 島田 宗昭, 八重樫 伸生
  • Organizer: 第74回日本産科婦人科学会
• [Presentation] 当院における遺伝性乳癌卵巣癌症候群に対するリスク低減卵管卵巣摘出術の経験 (2022)
  • Author(s): 湊 純子，島田 宗昭, 萩原 達也, 橋本 栄文, 湊 敬道, 橋本 千明, 石橋 ますみ, 重田 昌吾, 永井 智之, 徳永 英樹, 八重樫 伸生
  • Organizer: 第74回日本産科婦人科学会
• [Presentation] 卵巣癌既発症のBRCA病的バリアント保持者に対する乳房サーベイランスの現状 (2022)
  • Author(s): 湊 純子，島田 宗昭, 橋本 栄文, 萩原 達也, 湊 敬道, 橋本 千明, 石橋 ますみ, 重田 昌吾, 永井 智之, 徳永 英樹, 八重樫 伸生
  • Organizer: 第64回日本婦人科腫瘍学会
• [Presentation] チロシンキナーゼ受容体型蛋白TIE-1の卵巣癌に対する抗腫瘍効果の検討 (2022)
  • Author(s): 石橋 ますみ，徳永 英樹, 重田 昌吾, 永井 智之, 島田 宗昭, 八重樫 伸生
  • Organizer: 第64回日本婦人科腫瘍学会
• [Presentation] プラチナ製剤感受性の日本人再発卵巣癌患者を対象としたニラパリブの第II相臨床試験の最終結果 (2022)
  • Author(s): 竹島 信宏，安岡 稔晃, 濱西 潤三, 長谷川 幸清, 松浦 基樹, 三浦 清徳, 長尾 昌二, 中井 英勝, 田中 尚武, 徳永 英樹, 牛嶋 公生, 渡利 英道, 横山 良仁, 加瀬 陽一, 角野 修司, Suri Ajit, 板持 広明, 竹原 和宏
  • Organizer: 第64回日本婦人科腫瘍学会
• [Presentation] リスク低減卵管卵巣摘出術待機中にIIIA1(ii)期の卵管癌を発症した遺伝性乳癌卵巣癌症候群の一例 (2022)
  • Author(s): 村川 真理弥，湊 純子, 熊谷 奈津美, 萩原 達也, 橋本 栄文, 高橋 友梨, 栃木 実佳子, 橋本 千明, 石橋 ますみ, 重田 昌吾, 永井 智之, 徳永 英樹, 島田 宗昭, 八重樫 伸生
  • Organizer: 第151回東北連合産科婦人科学会総会
• [Book] 疾患原因遺伝子・タンパク質の解析技術と創薬/診断技術への応用 (2022)
  • Author(s): 執筆者：橋本真一、岩淵禎弘、岩田岳、美辺詩織、小巻翔平、清水厚志、藤田直也、中井謙太、伊藤眞里、笹栗弘貴、舩山学、松村剛、成瀬紘也、辻省次、田中章景、土井宏、佐々木征行、松林泰毅、三條伸夫、徳永英樹、他
  • Total Pages: 530
  • Publisher: 技術情報協会
  • ISBN: 9784861048777
• [Book] 卵巣腫瘍・卵管癌・腹膜癌取扱い規約 病理編 第2版 (2022)
  • Author(s): 日本産科婦人科学会、日本病理学会（編集幹事徳永英樹）
  • Total Pages: 136
  • Publisher: 金原出版
  • ISBN: 9784307301534