メタボローム解析に基づいた卵巣癌腹水におけるがん微小環境の解明と新規治療開発
Project/Area Number |
21K09532
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
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Research Institution | Yamagata University |
Principal Investigator |
永瀬 智 山形大学, 医学部, 教授 (00292326)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
清野 学 山形大学, 医学部, 講師 (40594320)
太田 剛 山形大学, 医学部, 准教授 (50375341)
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Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥520,000 (Direct Cost: ¥400,000、Indirect Cost: ¥120,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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Keywords | 卵巣癌 / 腹水 / メタボローム解析 / 腹膜播種 / 抗がん剤耐性 |
Outline of Research at the Start |
卵巣癌患者の腹水には免疫細胞、炎症細胞、中皮細胞などの細胞によりがんの微小環境が形成されている。この微小環境は、様々な細胞から分泌される代謝産物を介して相互作用を引き起こすといわれている。本研究は、メタボロームプロファイルにより卵巣癌の腹膜播種発症に関連する特徴的な代謝経路・代謝産物を明らかにすることを目的とする。明らかになった代謝経路・産物の代謝阻害剤あるいは代謝賦活剤により、腹水産生制御が可能かどうか臨床検体を用いた培養系や動物モデルで検証する。がんの微小環境の特徴をこれまでとは異なった代謝経路の面から解析する本研究の成果は、腹水産生制御などの新規治療開発へと発展する可能性を有する。
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Outline of Annual Research Achievements |
本年度は腹水に特徴的な代謝産物・代謝経路を同定するための初発卵巣癌(高異型度漿液性癌)患者(OC)4例、卵巣漿液性境界悪性腫瘍患者(BOT)2例、子宮筋腫患者(Control)4例から腹水穿刺時または手術時に腹水を採取してメタボローム解析を行った。進行期別にみると、OCはⅡ期1例、Ⅲ期3例、BOTは2例ともIA期であった。子宮筋腫患者より採取した腹水をコントロールとした。候補化合物として251の代謝物が抽出された。階層的クラスター解析を行ったところ、各群間で代謝物の発現に相違を認め、悪性度により代謝産物プロファイルが異なることが明らかとなった。OC群でControl群と比較して有意に上昇していた代謝物は21種類あり、これらの代謝経路はABCトランスポーター、アミノ酸とヌクレオチド代謝、TCAサイクル、グルタチオン代謝、ポリアミン代謝であった。この結果から我々はポリアミン代謝経路に着目し、腹水貯留卵巣癌モデルマウスを用いて進展経路解明と新規治療法開発に向け検討中である。 また、主成分解析では第1主成分(PC1)によりBOT群とOC, Control群が分離され、第2主成分(PC2)ではOC群とBOT, Control群が分離された。PC1はヒポキサンチン、イノシンなどのヌクレオチド類の寄与率が高く、PC2ではプロリン、ピルビン酸などのアミノ酸類の寄与率が高かった。これらの代謝物を用いることでOC, BOT, controlを術前に予測可能なモデルの作製をAI解析で行っている。さらに、再発、薬剤抵抗性症例から腹水を採取し、メタボローム解析を行い、初発症例との比較などの解析を行う予定である。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
メタボローム解析を行い、がんの腹水に特異的な代謝経路・代謝産物を見出すことができた。さらに卵巣癌の診断につながるような代謝物を同定することもできた。今後はポリアミン代謝経路が腹水を介した卵巣癌の腫瘍進展機構でどのような役割を担っているかについて検討を行う。またポリアミン経路を阻害することで腹水産生および腹膜播種を抑制できるか、卵巣癌モデルマウスで検討中である。
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Strategy for Future Research Activity |
腹水産生播種モデルマウスにポリアミン経路阻害薬であるDFMOを投与して腹水産生と腹膜播種が抑制されるか否かを検討中である。そのマウスから腹水、腹膜播種を採取してトランスクリプトーム解析で遺伝子発現の変動とpathway解析を行うことで、ポリアミン経路の腫瘍進展機構における機能解析を行う予定である。さらに再発、薬剤抵抗性である症例の腹水と初発卵巣癌患者の腹水における代謝経路・代謝物を比較することで再発、薬剤抵抗に関連した代謝経路の同定を目指して、現在研究を継続中である。
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Report
(2 results)
Research Products
(1 results)