自然免疫からみた羊膜の維持・修復機構：前期破水の予防・治療をめざして
| Project/Area Number |
21K09540
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
最上 晴太 京都大学, 医学研究科, 講師 (40378766)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
近藤 英治 熊本大学, 大学院生命科学研究部, 教授 (10544950)
千草 義継 京都大学, 医学研究科, 助教 (80779158)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 前期破水 / 羊膜 / 再生・創傷治癒 / マクロファージ / 創傷治癒 / 絨毛膜下血腫 / 上皮間葉転換 / 治癒・再生 |
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| Outline of Research at the Start |
前期破水は早産の主要な原因である。早産は時に出生児に合併症・後遺症を残し、医学的・社会的に大きな問題である。本研究では、①ヒト羊膜において破水前に微細な損傷→修復という細胞外マトリックスのリモデリングが行われ、恒常性の維持機構があるか、②胎仔マクロファージ欠損マウスを用いて、自然免疫による羊膜の修復機構をin vivoで解析、③細胞外マトリックスによる前期破水の治療法の探索を行う。このように前期破水を「卵膜の恒常性の破綻」という新たな観点からとらえて、早産の予防・治療法の開発を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
1．マウス破水モデルでは羊膜間葉細胞でCOX-2発現が増加し、さらにプロスタサイクリン(PGI2) synthaseとPGI2受容体(IP)が強発現していた。COX-2阻害剤やIP阻害薬を投与して破水させると羊膜の修復が阻害され、逆にIPアゴニストは羊膜治癒を促進した。さらにIP欠損マウスの胎仔では、野生型に比べて羊膜の治癒・再生が悪かった。このようにPGI2が羊膜の再生・治癒に重要であることを発見し現在論文準備中である。
2. ヒト子宮内出血（絨毛膜下血腫）では羊膜へのM2型のマクロファージ遊走が増加し、羊膜間葉細胞層でα-SMA陽性の筋線維芽細胞が多数出現していた。さらに絨毛膜下血腫では羊膜～絨毛膜にかけてコラーゲンの増加が著明であった。In vitroでマクロファージとヒト羊膜間葉細を共培養すると、羊膜間葉細胞のα-SMAの発現が著増した。絨毛膜下血腫ではM2型マクロファージが遊走し、羊膜間葉細胞を筋線維芽細胞へと変化させ、卵膜の線維化が組織を脆弱化させて破水の状態に至ると考えられ、現在論文準備中である。
3. ヒト前期破水、および妊娠マウス破水モデルの破水部羊膜では、M2型マクロファージが遊走し、マクロファージから放出されたTGF-βが、Smad3 pathwayを介して、羊膜上皮細胞の上皮間葉転換を誘導して、羊膜の治癒を促進することを証明できた。本結果はScience Signaling誌に発表した。
4. 妊娠マウス子宮内感染モデルを作成し経時的な卵膜の変化を観察したところ、LPS投与4時間後よりIL-1β, TNFなどの炎症性サイトカインが羊膜より放出され、これに遅れて24時間後にマクロファージが感染部に遊走することを見出した。つまり炎症性サイトカインがDAMPsとして機能し、遊走したマクロファージが卵膜を感染から防御していることが考えられる。
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Report
(3 results)
Research Products
(64 results)
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[Journal Article] The significance of clinical symptoms of subchorionic hematomas, "bleeding first", to stratify the high-risk subgroup of very early preterm delivery2022
Author(s)
Megumi Aki, Miyu Katsumata, Koji Yamanoi, Akihiko Ueda, Baku Nakakita, Hirohiko Tani, Kaoru Kawasaki, Yoshitsugu Chigusa, Haruta Mogami, Masaki Mandai, Eiji Kondoh
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Journal Title
Taiwan J Obstet Gynecol
Volume: 61
Issue: 2
Pages: 243-248
DOI
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[Patent(Industrial Property Rights)] 早産および陣痛誘発成功を予測する15-PGDHテストスティック2022
Inventor(s)
最上晴太,上田優輔,近藤英治,伴野由季,岩澤大二郎,黒川祐人
Industrial Property Rights Holder
最上晴太,上田優輔,近藤英治,伴野由季,岩澤大二郎,黒川祐人
Industrial Property Rights Type
特許
Filing Date
2022
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