Development of tumor-host integrative therapies to overcome the refractory nature of uterine serous carcinoma

• Project/Area Number: 21K09548
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
• Research Institution: Iwate Medical University
• Principal Investigator: 馬場 長 岩手医科大学, 医学部, 教授 (60508240)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 永沢 崇幸 岩手医科大学, 医学部, 助教 (10453309) ; 菅井 有 岩手医科大学, 医学部, 教授 (20187628) ; 利部 正裕 岩手医科大学, 医学部, 講師 (30382609) ; 大黒 多希子 金沢大学, 疾患モデル総合研究センター, 教授 (30767249) ; 佐藤 千絵 岩手医科大学, 医学部, 任期付助教 (70883726) ; 万代 昌紀 京都大学, 医学研究科, 教授 (80283597) ; 濱西 潤三 京都大学, 医学研究科, 准教授 (80378736)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 子宮体癌 / 漿液性癌 / 腫瘍微小環境 / リンパ球 / マウスモデル / MDSC

Outline of Research at the Start

子宮体部漿液性癌(SEC)は転移能や治療抵抗性が高く、現時点で多様な悪性形質を模した病態モデルが無く、有効な治療法の臨床応用に至っていない。
本研究では難治性子宮体癌であるSECの病態解明および治療開発を目的とし、申請者がこれまでに培ってきた生体内腫瘍評価モデルと腫瘍腺管分離培養解析法を組み合わせてSECの腫瘍－間質クロストークを検討する。
新規SEC治療薬の実用化につながる可能性を内包し、女性の健康増進に寄与する研究となることが期待される。

Outline of Annual Research Achievements

2021年度は先行研究にて確立した免疫健常子宮体癌マウスモデルを用い、腫瘍－間質クロストークの検討を行った。すなわち、SEC様組織型を呈して生体内増殖能の高いマウスSEC細胞株HPmECCとその対照のmECCの２つのマウス腫瘍モデルのRNAseq解析からSECではサイトカイン分泌により腫瘍内にMDSCを遊走させ、免疫寛容状態を惹起することを実験系上で示し、MDSC駆除治療によりHPmECC担癌マウスの生存延長が得られた。またSECと同様の組織型を示し、遺伝子発現や免疫逃避プロファイルも似る卵巣漿液性癌についても局所免疫メカニズムの探索を進め、B7-H3が別のサイトカイン伝達経路を介してM2マクロファージを遊走させ免疫逃避機構を発揮することを見出し、論文報告した（Cancer Immunol Res.）。
2022年度も引き続き腫瘍局所免疫メカニズムの探索を進め、腫瘍と間質の間には種々のサイトカインクロストークが存在し、漿液性腺癌細胞はMDSCやM2マクロファージを誘導して抗腫瘍免疫から逃避する機構を確立していることを明らかにし、論文報告した（Carcinogenesis）。また卵巣漿液性癌ではCXCL13を分泌するCD4+ T細胞が免疫シグナル管理基地としてのtertiary lymphoid structures（TLS）に集簇することで免疫逃避状態から免れ、TLSが見られる症例では予後が良いこと、精製CXCL13の投与が予後改善をもたらす可能性について論文報告した（JCI Insight.）。今後も引き続き腫瘍－間質クロストークに着目し、抗腫瘍免疫の標的経路を探索する。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究計画は、①腫瘍微小環境下の抗腫瘍免疫作用を制御する腫瘍－間質クロストークの解明、②悪性度の高いSECの病態に即した実効性の高い生体内治療法の探索、③宿主体内環境の変化に応じた生体内治療効果の評価、からなる。
①については上述した通り、MDSCがSEC腫瘍局所で抗腫瘍免疫寛容状態を惹起させる因子としてCCL7を同定し、その機能解析にてCCL7が濃度依存的にMDSCの遊走を促すことを解明し英文論文報告した。表現型が近似している卵巣漿液性癌についても検討を行い、B7-H3やCXCL13分泌を介して抗腫瘍免疫状態が制御されていることを英文論文報告してきた。TLSと腫瘍内B細胞浸潤は子宮体癌でも予後良好因子であることも解明し、腫瘍局所での免疫活性の意義について再現性を持って示してきた。
②については、MDSCを除去する治療として抗Gr-1抗体投与の効果を担癌マウスモデルで示したが、現時点でのヒト生体内投与は困難であり、MDSC駆除治療の可能性について引き続き探索する。また、子宮体癌でもTLSが予後良好因子であったことから精製CXCL13の投与がTLSを誘導して治療効果を高める可能性について、SECモデルでの検証準備を進めている。
③近年、生体内の細菌叢の乱れを伴う患者では薬物治療効果が乏しいことが示されていることから、患者腟内環境の探索を進めている。すでに成人正常対照として複数のサンプルを採取し、マイクロバイオームのハイスループット解析を開始した。
それぞれの研究計画について当初の成果が得られ、次の展開を迎えている部分もあるが、も長いコロナ禍で、各研究でオンサイトの実験に制限が出ており、進捗は道半ばである。学会等で知見を交換することで今後は研究ペースを上げられるようにしたい。

Strategy for Future Research Activity

2022年度までの研究計画とこれまでに得られた研究成果を融合させて2023年度の研究を進める。研究計画については柔軟に調整を加える予定としている。
①腫瘍微小環境下の抗腫瘍免疫作用を制御する腫瘍－間質クロストークの解明：昨年はヒト子宮体癌でもTLSが良好なPFSに関連することを明らかとしたが、TLSの存在と組織型との関連性は得られなかった。SEC担癌マウス内でのB細胞の動きを検討することで免疫シグナル管理基地としてのTLSの機能について解析を進める。
②悪性度の高いSECの病態に即した実効性の高い生体内治療法の探索：①とも関連するが、SEC担癌マウスに精製CXCL13を投与することでサイトカインシグナルや腫瘍のエピゲノムに変化が生じるか、またMDSCやCTLの集積に変化があるか局所腫瘍解析を行い検証する。
③宿主体内環境の変化に応じた生体内治療効果の評価：術後加療後に再発を来した子宮体癌患者について腟内からマイクロバイオームサンプルを収集しハイスループット解析に供する。薬物療法の効果の違いによりマイクロバイオームに差があるか後方視的に検討する。

Research Products

• [Journal Article] Homologous Recombination Inquiry Through Ovarian Malignancy Investigations: JGOG3025 study. (2023)
  • Author(s): Yoshihara K, Baba T, Tokunaga H, Nishino K, Sekine M, Takamatsu S, Matsumura N, Yoshida H, Kajiyama H, Shimada M, Kagimura T, Oda K, Sasajima Y, Yaegashi N, Okamoto A, Sugiyama T, Enomoto T
  • Journal Title: Cancer Sci Volume: Online ahead of print Issue: 6 Pages: 2515-2523
  • DOI: 10.1111/cas.15747
• [Journal Article] Treatment of HPV-related uterine cervical cancer with a third-generation oncolytic herpes simplex virus in combination with an immune checkpoint inhibitor. (2023)
  • Author(s): Kagabu M, Yoshino N, Murakami K, Kawamura H, Sasaki Y, Muraki Y, Baba T.
  • Journal Title: Int J Mol Sci. Volume: 24(3) Issue: 3 Pages: 1988-1988
  • DOI: 10.3390/ijms24031988
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Efficacy and Safety of Platinum-based Chemotherapy with Bevacizumab Followed by Bevacizumab Maintenance for Recurrent Ovarian, Fallopian Tube or Primary Peritoneal Cancer During PARP Inhibitor Therapy: A Multicenter Retrospective Study. (2023)
  • Author(s): Abe M, Shoji T, Chiba Y, Takatori E, Kaido Y, Nagasawa T, Kagabu M, Takahashi F, Aida T, Baba T.
  • Journal Title: Anticancer Res Volume: 43(3) Issue: 3 Pages: 1265-1272
  • DOI: 10.21873/anticanres.16273
• [Journal Article] Immunosuppressive tumor microenvironment in Uterine Serous Carcinoma via CCL7 signal with myeloid-derived suppressor cells. (2022)
  • Author(s): Mise Y, Hamanishi J, Daikoku T, Takamatsu S, Miyamoto T, Taki M, Yamanoi K, Yamaguchi K, Ukita M, Horikawa N, Abiko K, Murakami R, Furutake Y, Hosoe Y, Terakawa J, Kagabu M, Sugai T, Osakabe M, Fujiwara H, Matsumura N, Mandai M, Baba T.
  • Journal Title: Carcinogenesis Volume: na Issue: 7 Pages: 647-658
  • DOI: 10.1093/carcin/bgac032
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] CXCL13-producing CD4+ T cells accumulate in the early phase of tertiary lymphoid structures in ovarian cancer (2022)
  • Author(s): Ukita Masayo、Hamanishi Junzo、Yoshitomi Hiroyuki、Yamanoi Koji、Takamatsu Shiro、Ueda Akihiko、Suzuki Haruka、Hosoe Yuko、Furutake Yoko、Taki Mana、Abiko Kaoru、Yamaguchi Ken、Nakai Hidekatsu、Baba Tsukasa、Matsumura Noriomi、Yoshizawa Akihiko、Ueno Hideki、Mandai Masaki
  • Journal Title: JCI Insight Volume: 7 Issue: 12 Pages: 157215-157215
  • DOI: 10.1172/jci.insight.157215
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Sentinel node navigation surgery in cervical cancer: a systematic review and metaanalysis. (2022)
  • Author(s): Chiyoda T, Yoshihara K, Kagabu M, Nagase S, Katabuchi H, Mikami M, Tabata T, Hirashima Y, Kobayashi Y, Kaneuchi M, Tokunaga H, Baba T
  • Journal Title: Int J Clin Oncol. Volume: 27(8) Issue: 8 Pages: 1247-1255
  • DOI: 10.1007/s10147-022-02178-w
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Peritoneal dissemination of high-grade serous ovarian cancer: pivotal roles of chromosomal instability and epigenetic dynamics (2022)
  • Author(s): Konishi I, Abiko K, Hayashi T, Yamanoi K, Murakami R, Yamaguchi K, Hamanishi J, Baba T, Matsumura N, Mandai M; Kyoto Study Group for Ovarian Cancer Research.
  • Journal Title: J Gynecol Oncol Volume: 33(5) Issue: 5
  • DOI: 10.3802/jgo.2022.33.e83
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Efficacy and Safety of Platinum Rechallenge in Patients With Platinum-resistant Ovarian, Fallopian Tube or Primary Peritoneal Cancer: A Multicenter Retrospective Study. (2022)
  • Author(s): Tatsuki S, Shoji T, Abe M, Tomabechi H, Takatori E, Kaido Y, Nagasawa T, Kagabu M, Aida T, Baba T.
  • Journal Title: Anticancer Res. Volume: 42(9) Issue: 9 Pages: 4603-4610
  • DOI: 10.21873/anticanres.15964
• [Journal Article] Comparison of treatment outcomes between first-line chemotherapy with or without bevacizumab for advanced ovarian, fallopian tube, and primary peritoneal cancer (Tohoku gynecologic cancer unit: TGCU-RS001 study) (2022)
  • Author(s): Takatori E, Nagasawa T, Kagabu M, Baba T, Shigeto T, Matsumura Y, Shimizu D, Terada Y, Seino M, Ohta T, Nagase S, Shigeta S, Tokunaga H, Shimada M, Kaiho-Sakuma M, Furukawa S, Soeda S, Watanabe T, Takahashi F, Yokoyama Y.
  • Journal Title: International Journal of Clinical Oncology Volume: 27 Issue: 12 Pages: 1874-1880
  • DOI: 10.1007/s10147-022-02246-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] B7-H3 Suppresses Antitumor Immunity via the CCL2-CCR2-M2 Macrophage Axis and Contributes to Ovarian Cancer Progression (2022)
  • Author(s): Miyamoto T, Murakami R, Hamanishi J, Tanigaki K, Hosoe Y, Mise N, Takamatsu S, Mise Y, Ukita M, Taki M, Yamanoi K, Horikawa N, Abiko K, Yamaguchi K, Baba T, Matsumura N, Mandai M.
  • Journal Title: Cancer Immunol Res . Volume: 10 Issue: 1 Pages: 56-69
  • DOI: 10.1158/2326-6066.cir-21-0407
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Tertiary lymphoid structures are associated with favorable survival outcomes in patients with endometrial cancer (2021)
  • Author(s): Qin Meng、Hamanishi Junzo、Ukita Masayo、Yamanoi Koji、Takamatsu Shiro、Abiko Kaoru、Murakami Ryusuke、Miyamoto Taito、Suzuki Haruka、Ueda Akihiko、Hosoe Yuko、Horie Akihito、Yamaguchi Ken、Mandai Masaki
  • Journal Title: Cancer Immunology, Immunotherapy Volume: online Issue: 6 Pages: 1431-1442
  • DOI: 10.1007/s00262-021-03093-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A Novel Direct Approach to the Deep Uterine Vein in Laparoscopic Radical Hysterectomy (2021)
  • Author(s): Horie Akihito、Abiko Kaoru、Baba Tsukasa、Sunada Masumi、Kitamura Sachiko、Yamanoi Koji、Horikawa Naoki、Yamaguchi Ken、Hamanishi Junzo、Kondoh Eiji、Mandai Masaki
  • Journal Title: Journal of Minimally Invasive Gynecology Volume: 28 Issue: 8 Pages: 1444-1445
  • DOI: 10.1016/j.jmig.2020.12.018
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Survey of the clinical practice pattern of using sentinel lymph node biopsy in patients with gynecological cancers in Japan: the Japan Society of Gynecologic Oncology study (2021)
  • Author(s): Togami Shinichi、Kobayashi Hiroaki、Niikura Hitoshi、Shimada Muneaki、Susumu Nobuyuki、Tanaka Tomohito、Terai Yoshito、Nagai Tomoyuki、Baba Tsukasa、Yahata Hideaki、Yamagami Wataru、Yamaguchi Ken、Yamashita Tsuyoshi、Yaegashi Nobuo、Katabuchi Hidetaka、Aoki Daisuke
  • Journal Title: International Journal of Clinical Oncology Volume: 26 Issue: 5 Pages: 971-979
  • DOI: 10.1007/s10147-021-01862-7
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Comparison of Postoperative Adjuvant Chemotherapy and Concurrent Chemoradiotherapy for FIGO2018 Stage IIIC1 Cervical Cancer: A Retrospective Study (2021)
  • Author(s): Kagabu Masahiro、Nagasawa Takayuki、Tatsuki Shunsuke、Fukagawa Yasuko、Tomabechi Hidetoshi、Takatori Eriko、Kaido Yoshitaka、Shoji Tadahiro、Baba Tsukasa
  • Journal Title: Medicina Volume: 57 Issue: 6 Pages: 548-548
  • DOI: 10.3390/medicina57060548
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Combination of gene set signatures correlates with response to nivolumab in platinum-resistant ovarian cancer (2021)
  • Author(s): Murakami R, Hamanishi J, Brown JB, Abiko K, Yamanoi K, Taki M, Hosoe Y, Yamaguchi K, Baba T, Matsumura N, Konishi I, Mandai M.
  • Journal Title: Sci Rep . Volume: 11 Issue: 1 Pages: 11427-11427
  • DOI: 10.1038/s41598-021-91012-w
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] PDK2 leads to cisplatin resistance through suppression of mitochondrial function in ovarian clear cell carcinoma (2021)
  • Author(s): Kitamura S, Yamaguchi K, Murakami R, Furutake Y, Higasa K, Abiko K, Hamanishi J, Baba T, Matsumura N, Mandai M.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 112 Issue: 11 Pages: 4627-4640
  • DOI: 10.1111/cas.15125
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 婦人科腫瘍治療の行く先：医は手から (2022)
  • Author(s): 馬場 長
  • Organizer: 第151回東北連合産科婦人科学会総会・学術講演会
• [Presentation] 婦人科がん治療の曲がり角：進まざれば必ず退く (2022)
  • Author(s): 馬場 長
  • Organizer: 令和4年度 山口産科婦人科学会・山口県産婦人科医会 総会ならびに学術講演会
• [Presentation] 子宮癌鏡視下手術の今後の展望 (2022)
  • Author(s): 3.馬場 長
  • Organizer: 第60回日本癌治療学会学術集会
• [Presentation] What We Should Care in Laparoscopic Surgeries for Uterine Cancers (2022)
  • Author(s): Baba T
  • Organizer: Asia Pacific Conference of Gynecologic Surgery (APCGS) 2022