KCNQ4関連遺伝性難聴の病態における細胞死の寄与を示す動物モデルと治療薬剤開発
| Project/Area Number |
21K09574
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56050:Otorhinolaryngology-related
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| Research Institution | Tokai University (2022)
独立行政法人国立病院機構(東京医療センター臨床研究センター) (2021) |
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Principal Investigator |
和佐野 浩一郎 東海大学, 医学部, 准教授 (40528866)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
務台 英樹 独立行政法人国立病院機構(東京医療センター臨床研究センター), その他部局等, 研究員 (60415891)
小島 敬史 独立行政法人国立病院機構(東京医療センター臨床研究センター), 聴覚・平衡覚研究部, 研究員 (60528660)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | 遺伝性難聴 / バリアント / 細胞死 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究ではKCNQ4関連遺伝性難聴の日本人の大部分を占めるバリアントによる難聴の病態が、バリアントタンパクの細胞毒性による外有毛細胞死であることをマウスを用いてで検証する。
培養細胞を用いた予備研究においてその細胞死を抑制することが示された薬剤を用いて、バリアントを導入したマウスの難聴の進行を抑制できることを示したい。
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| Outline of Annual Research Achievements |
先天性難聴は出生児約1000人に1人の割合で発症する、先天性疾患の中で最も高頻度に発生する疾患の1つであり、その1/2から2/3が遺伝子バリアントを原因とする遺伝性難聴とされている。最も多い原因遺伝子はGJB2やSLC26A4といった常染色体劣性遺伝を呈する遺伝子であるが、次いで完全浸透の常染色体優性遺伝を呈するKCNQ4が多いことが報告されており、常染色体優性家系の9.5%がKCNQ4の病的バリアントによるものであると推計されている。日本人のKCNQ4バリアントを原因とする難聴者においては、c.211delC, p.Q71fsが非常に多く、東京医療センターのゲノムライブラリにおいてKCNQ4バリアントによる難聴が確定された患者の74% (26/35)、信州大学のゲノムライブラリにおいては68% (13/19)といずれも約7割を占めている。
本研究では動物モデルとしてヒトKCNQ4 c.211delCに相当するマウスKCNQ4 c.214delCノックインマウス（一部ヒト化キメラ）を作成し、ヘテロ接合体における難聴進行や細胞死に関する詳細な検討を行うとともに、有望と考えられる薬剤の全身投与や内耳局所投与を行い、その難聴進行抑制効果を示したい。
２年目である令和３年度は、１年目に行ったin vitro実験の結果をもとにヒトKCNQ4 c.211delCと同レベルの細胞毒性を持つ塩基配列をCRISPR-Cas9技術を用いて導入し、ノックインマウス(F0)を作成を開始した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
新型コロナウイルス感染症パンデミックに伴い、共同研究施設である米国ノースウェスタン大学との郵送でのやり取りが遅延したこともあり、ノックインマウスがまだ完成していないが今後遅れを取り戻して研究を完遂したい。
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| Strategy for Future Research Activity |
ノックインマウスの完成を待って、難聴の発症様式の検討及び治療法に関する検討を開始する。
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Report
(2 results)
Research Products
(15 results)
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[Presentation] 若年発症型両側性感音難聴の発症後早期の臨床的特徴2021
Author(s)
松永 達雄, 務台 英樹, 奈良 清光, 井上 沙聡, 村松 玲子, 森田 訓子, 黒木 良子, 内田 育恵, 阪本 浩一, 川崎 泰士, 平賀 良彦, 南 修司郎, 山本 修子, 和佐野 浩一郎, 加我 君孝
Organizer
第66回日本聴覚医学会学術講演会
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