異嗅症の嗅覚刺激療法と嗅細胞機能イメージングとの融合

• Project/Area Number: 21K09592
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 56050:Otorhinolaryngology-related
• Research Institution: Kanazawa Medical University
• Principal Investigator: 志賀 英明 金沢医科大学, 医学部, 准教授 (80436823)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 三輪 高喜 金沢医科大学, 医学部, 教授 (20229909)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2022: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2021: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
• Keywords: 他覚的嗅覚検査 / 嗅覚刺激療法 / 外傷性異嗅症 / COVID-19後異嗅症 / 感冒後異嗅症 / 当帰芍薬散 / 閉経モデルマウス / 嗅細胞再生 / オルファクトシンチグラフィ / 経鼻投与デバイス / 嗅覚障害 / 異嗅症 / 刺激性異嗅症 / 感冒 / COVID-19

Outline of Research at the Start

感冒など上気道炎に伴う嗅覚障害における刺激性異嗅症の発症頻度は、他の原因による嗅覚障害よりも高く、COVID-19発症者の３０％に刺激性異嗅症を認めている。我々は嗅細胞機能イメージング“オルファクトシンチグラフィ”により、感冒後刺激性異嗅症の原因が嗅細胞軸索再生障害であるとの仮説を得ている。一方で、異嗅症の他覚的評価は困難で治療方法も確立していない。本研究では、嗅神経性嗅覚障害に有用とされる嗅覚刺激療法の感冒後刺激性異嗅症への治療効果をオルファクトシンチグラフィと異嗅症症状質問紙票により明らかとする。

Outline of Annual Research Achievements

異嗅症患者を対象として「オルファクトシンチグラフィによる他覚的嗅覚検査」の特定臨床研究を継続した。嗅覚刺激療法を行った外傷性異嗅症症例に加えて、COVID-19または感冒後の異嗅症症例での検討を重ねた。その結果、嗅覚刺激療法により基準嗅力検査の検知域値と認知域値が正常または軽度低下まで回復しても、タリウム嗅球移行度の低下を認めた。以上より嗅覚刺激療法では異嗅症の原因と考えられる末梢嗅神経障害を完全には回復困難であることが示唆された。
臨床研究と並行して末梢嗅神経障害に対する当帰芍薬散の治療効果を嗅上皮傷害モデル動物を対象に基礎的に検討した。卵巣摘出した閉経モデルマウスと疑似処置マウスとで当帰芍薬散混合飼料を与えた後に、嗅上皮再生の状態を組織学的、行動学的に検討した。その結果、閉経モデルマウスでは当帰芍薬散による嗅上皮再生効果が低下することが明らかとなった。マウス嗅上皮の組織学的検討において、ホルマリン固定、パラフィン包埋標本では免疫組織化学染色で検出困難である、神経栄養因子や神経栄養因子のリン酸化受容体の発現の検出に有用な方法を検討した結果、川本法による未固定未脱灰の凍結標本切片において検出可能であることが明らかとなった。
上記研究成果の一部を2023年度に第3回日本耳鼻咽喉科免疫アレルギー感染症学会会長企画シンポジウム、第9回嗅覚冬のセミナーパネルディスカッション、日本味と匂学会第57回大会等で報告した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

臨床研究、基礎研究共に研究手法を概ね確立し予想される結果が徐々に明らかとなっているため。

Strategy for Future Research Activity

「オルファクトシンチグラフィによる他覚的嗅覚検査」の特定臨床研究を継続し、今後も異嗅症症例の検討を蓄積すると共に、基礎研究においてはラットタリウムイメージングを用いた当帰芍薬散飼料の嗅神経再生効果を検討する予定である。

Research Products

• [Journal Article] Olfactory and taste dysfunctions caused by COVID-19: a nationwide study. (2023)
  • Author(s): Miwa, T., Mori, E., Sekine, R., Kimura, Y., Kobayashi, M., Shiga, H., Tsuzuki, K., Suzuki, M., Kondo, K., Suzaki, I., Inokuchi, G., Aiba, T., Chujo, K., Yagi-Nakanishi, S., Tsukatani, T., Nakanishi, H., Nishijo, M., Iinuma, Y., & Yokoyama, A.
  • Journal Title: Rhinology Volume: 61 (6) Pages: 552-560
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Efficacy of tokishakuyakusan and mecobalamin on post-infectious olfactory dysfunction: A prospective multicenter study (2023)
  • Author(s): Kobayashi M, Miwa T, Mori E, Shiga H, Tsuzuki K, Okutani F, Hayama M, Akazawa H, Nakamura Y, Suzuki M, Matsuwaki Y, Ogino E, Shikina T, Ikeda K, Hyo Y, Kashiwagi T, Kondo K, Shibata M, Ueno T.
  • Journal Title: Auris Nasus Larynx. Volume: 50 Issue: 1 Pages: 99-105
  • DOI: 10.1016/j.anl.2023.04.010
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] オルファクトシンチグラフィから嗅覚再生研究へ (2023)
  • Author(s): 志賀英明、三輪高喜
  • Journal Title: Nihon Bika Gakkai Kaishi (Japanese Journal of Rhinology) Volume: 62 Issue: 1 Pages: 222-224
  • DOI: 10.7248/jjrhi.62.222
  • ISSN: 0910-9153, 1883-7077
• [Journal Article] 漢方治療のエビデンス構築 エビデンス各論 生 薬 中品（中薬）トウキ (2023)
  • Author(s): 志賀英明、三輪高喜
  • Journal Title: JOHNS Volume: 39(6) Pages: 602-603
• [Journal Article] 高齢者の疑問にどう答えるか 鼻領域 においがわからなくなりました。どうしてです か？ 治りますか？ (2023)
  • Author(s): 志賀英明、三輪高喜
  • Journal Title: JOHNS Volume: 39(9) Pages: 1013-1015
• [Journal Article] Olfactory Regeneration with Nasally Administered Murine Adipose-Derived Stem Cells in Olfactory Epithelium Damaged Mice. (2023)
  • Author(s): Ishikura T., Shiga H., Nakamura Y., Kanitani T., Ishigaki Y., Miwa T.
  • Journal Title: Cells Volume: 12 (5) Issue: 5 Pages: 765-765
  • DOI: 10.3390/cells12050765
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Sarcopenia and decline in appendicular skeletal muscle mass are associated with hypoperfusion in key hubs of central autonomic network on 3DSRT in older adults with progression of normal cognition to Alzheimer's disease. (2023)
  • Author(s): Demura T, Okuno T, Miwa T, Iritani O, Nakano H, Yamamoto J, Shiga H, Kodera K, Morimoto C, Demura N, Morimoto S.
  • Journal Title: Geriatr Gerontol Int Volume: 23 (1) Issue: 1 Pages: 16-24
  • DOI: 10.1111/ggi.14515
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 耳鼻咽喉科頭頸部外科の症状別の薬 嗅覚障害 (2022)
  • Author(s): 志賀英明, 三輪高喜
  • Journal Title: JOHNS Volume: 38 (9) Pages: 1021-1024
• [Journal Article] ポストコロナ時代における嗅覚障害の核医学画像診断 (2022)
  • Author(s): 志賀英明, 三輪高喜
  • Journal Title: 金沢大学十全医学会雑誌 Volume: 131 (3) Pages: 95-97
• [Journal Article] 嗅覚検査の概要と評価のポイント (2021)
  • Author(s): 志賀英明
  • Journal Title: Nippon Jibiinkoka Tokeibugeka Gakkai Kaiho(Tokyo) Volume: 124 Issue: 9 Pages: 1310-1312
  • DOI: 10.3950/jibiinkotokeibu.124.9_1310
  • NAID: 130008100471
  • ISSN: 2436-5793, 2436-5866
  • Year and Date: 2021-09-20
  • Open Access
• [Journal Article] 嗅神経を介した薬物送達システム (2021)
  • Author(s): 志賀英明, 三輪高喜
  • Journal Title: Nihon Bika Gakkai Kaishi (Japanese Journal of Rhinology) Volume: 60 Issue: 1 Pages: 57-58
  • DOI: 10.7248/jjrhi.60.57
  • NAID: 130008030087
  • ISSN: 0910-9153, 1883-7077
  • Open Access
• [Journal Article] 嗅覚障害のリハビリテーション (2021)
  • Author(s): 志賀英明, 三輪高喜
  • Journal Title: 耳鼻咽喉科・頭頸部外科 Volume: 93 Pages: 810-813
• [Journal Article] Kallmann症候群 (2021)
  • Author(s): 志賀英明, 三輪高喜
  • Journal Title: JOHNS Volume: 37 Pages: 133-136
• [Journal Article] 味覚・嗅覚障害の心身医療 (2021)
  • Author(s): 志賀英明, 三輪高喜
  • Journal Title: JOHNS Volume: 37 Pages: 393-396
• [Presentation] COVID-19後嗅覚障害の画像診断 (2024)
  • Author(s): 志賀英明、三輪高喜
  • Organizer: 第9回嗅覚冬のセミナー パネルディスカッション
  • Invited
• [Presentation] 当帰芍薬散は閉経後女性に有効か 閉経モデルマウスでの検討 (2023)
  • Author(s): 志賀英明, 熊井理美, 三輪高喜
  • Organizer: 第 3 回日本耳鼻咽喉科免疫 アレルギー感染症学会 会長企画シンポジウム：嗅覚研究の活物窮理
  • Invited
• [Presentation] デュピルマブ治療による好酸球性副鼻腔炎の嗅覚 障害改善効果の検討 気導性か嗅神経性か (2023)
  • Author(s): 志賀英明, 八尾 亨, 三輪高喜
  • Organizer: 第124 回日本耳鼻咽喉科頭頸部外科学会
• [Presentation] 卵巣摘出嗅上皮障害モデルにおける当帰芍薬散混合飼料の効果 (2023)
  • Author(s): 志賀英明, 熊井理美, 石倉友子, 蟹谷貴子, 三輪高喜
  • Organizer: 日本味と匂学会第57回大会
• [Presentation] コロナ禍で変わったこと 変わらなかったこと 嗅覚・鼻アレルギー編 (2023)
  • Author(s): 志賀英明
  • Organizer: 南加賀地区耳鼻咽喉科講演会 特別講演
  • Invited
• [Presentation] The value of olfactory scintigraphy to determine the connectivity of olfactory sensory neurons in patients with olfactory dysfunction. (2022)
  • Author(s): Shiga H, Miwa T.
  • Organizer: 18th Japan-Korea Joint Meeting of Otorhinolaryngology & Head and Neck Surgery (JKJM 2022) Symposium 4 Recent topics of diagnosis and treatment of olfactory dysfunctions
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] オルファクトシンチグラフィから嗅覚再生研究へ (2022)
  • Author(s): 志賀英明, 三輪高喜
  • Organizer: 第61回日本鼻科学会 シンポジウム１
  • Invited
• [Presentation] 健常者と嗅覚障害患者におけるタリウム経鼻投与後SPECT-CT画像の比較 (2022)
  • Author(s): 志賀英明, 三輪高喜
  • Organizer: 第123回日本耳鼻咽喉科学会
• [Presentation] 好酸球性副鼻腔炎に伴う嗅覚障害におけるデュピルマブの治療効果の検討 (2022)
  • Author(s): 志賀英明, 八尾 亨, 三輪高喜
  • Organizer: 日本アレルギー学会北陸支部 第４回地方会
• [Presentation] Development and application of olfactory scintigraphy to image olfactory sensory neurons. (2021)
  • Author(s): Shiga H, Miwa T.
  • Organizer: The 61st Annual Congress of Korean Rhinologic Society
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Olfactory neuronal damage in central neurological disorders and post-upper respiratory infection hyposmia. (2021)
  • Author(s): Shiga H, Okuda K, Taki J, Watanabe N, Tonami H, Kinuya S, Miwa T.
  • Organizer: The 42nd annual meeting of the Association for Chemoreception Sciences
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Nasal thallium-201 migration to olfactory bulb in rodents with the delayed olfactory nerve excitation. (2021)
  • Author(s): Shiga H, Wakabayashi H, Washiyama K, Noguchi T, Hiromasa T, Miyazono S, Kumai M, Ogawa K, Taki J, Kinuya S, Miwa T.
  • Organizer: 28th Congress of European Rhinologic Society-39th Congress of the International Society of Inflammation and Allergy of the Nose (ISIAN) & 21th Congress of the International Rhinologic Society (IRS)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Usefulness of olfactory scintigraphy for the patients with congenital anosmia. (2021)
  • Author(s): Nakamura Y, Shiga H, Miwa T.
  • Organizer: The international lab meeting-Spring 2021
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Treatment with nasally administered adipose-derived stem cells from GFP transgenic mice in olfactory impaired mice. (2021)
  • Author(s): Ishikura Y, Shiga H, Nakamura Y, Kanitani T, Ishigaki Y, Miwa T.
  • Organizer: The 20th Asian Research Symposium in Rhinology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 中枢性と感冒後の嗅覚障害診断における嗅上皮タリウムイメージング (2021)
  • Author(s): 志賀英明, 三輪高喜
  • Organizer: 第122回日本耳鼻咽喉科学会
• [Book] 漢方薬の選び方と使い方, 有害事象 耳鼻咽喉科疾患の実際例③、大森考一（総編集）、藤枝重治（専門編集）：プラクティス耳鼻咽喉科の臨床３ 耳鼻咽喉科 薬物治療ベッドサイドガイド (2023)
  • Author(s): 志賀英明
  • Total Pages: 4
  • Publisher: 中山書店
  • ISBN: 9784521749556
• [Book] 嗅覚障害、今日の治療指針2022 (2022)
  • Author(s): 志賀英明
  • Total Pages: 2
  • Publisher: 医学書院
  • ISBN: 9784260047777
• [Book] 3. 嗅覚障害の治療 ①薬物療法、久保俊一、村上信五（総編集)：耳鼻咽喉科頭頸部外科領域のリハビリテーション医学・医療テキスト (2022)
  • Author(s): 志賀英明
  • Total Pages: 3
  • Publisher: 日本リハビリテーション医学教育推進機構
  • ISBN: 9784991177613