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新規難聴原因遺伝子SLC12A2の分子病態解析と治療標的の探索

Research Project

Project/Area Number 21K09598
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 56050:Otorhinolaryngology-related
Research InstitutionKitasato University (2023)
独立行政法人国立病院機構(東京医療センター臨床研究センター) (2021-2022)

Principal Investigator

務台 英樹  北里大学, 医学部, 特任講師 (60415891)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 奈良 清光  独立行政法人国立病院機構(東京医療センター臨床研究センター), 聴覚・平衡覚研究部, 研究員 (40260327)
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywords難聴 / 原因遺伝子 / ゲノム編集 / 疾患モデル動物 / 発現遺伝子網羅的解析 / スプライシング / 網羅的発現遺伝子解析 / モデル動物 / 相互作用分子
Outline of Research at the Start

私たちは原因不明の難聴患者家系に対する全エクソーム解析を実施し、新規難聴原因遺伝子SLC12A2 の同定に成功した。本研究の目的は、本遺伝子の蝸牛組織特異的スプライシング制御機構の解明、スプライシングを受ける領域の相互作用分子の探索、動物モデルでの検証を通じ、SLC12A2 が真の難聴原因であることを厳密に証明すると共に、治療標的を同定することである。

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は、代表者が同定・報告した新規難聴原因SLC12A2のモデルマウスの病態解析を通じて、本遺伝子が真の難聴原因であることを証明することである。
令和5年度は、本研究で解析したSlc12a2Em1, Slc12a2Em2の2系統のマウスを用いた各種研究の、これまでの解析結果をまとめ、生後発達時にともなう形態変化、遺伝子発現量変化、不足分の共焦点レーザー顕微鏡を用いた免疫組織化学的解析、分子生物学的解析を追加し、考察を加えた。さらに慶應義塾大学医学部細胞組織学研究室との共同研究により、Nano3DX(RIGAKU社)を用いた、Slc12a2Em2マウスの脱灰済みの蝸牛内組織を用いた非破壊CT画像取得と定量的評価に成功した。Slc12a2Em1系統については、変異がスプライシングに及ぼす影響と動物種特異性について、塩基配列を改変したminigeneベクターを複数種類構築・検討することで確認し、霊長目進化との関係性についてもさらに考察を深めた。本研究成果は国際学会でも発表し、現在投稿論文を執筆中である。Slc12a2Em2系統マウスはDFNA78病態解析の動物モデルとして、今後詳細な分子病態解析および治療法開発研究に有用なモデルと考えられた。
令和5年度中の研究代表者の異動にともない、Slc12a2Em2系統マウスを理化学研究所BioResource Centerに寄託した。さらに異動先である北里大学医学部にも凍結胚を送付し、今後研究を継続する予定である。Slc12a2Em1系統マウスは理化学研究所への寄託とともに、精液を凍結保存した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

昨年度および本年度の研究により、難聴を呈するSlc12a2Em2マウスにおける組織病態が明らかとなり、研究代表者らが同定・報告したSLC12A2が真の難聴原因遺伝子である証明がほぼなされた。実験結果は当初の計画内容よりもはるかに充実したものとなり、本研究は十分に達成された。本年度中の論文投稿が間に合わなかったので、おおむね順調とした。

Strategy for Future Research Activity

本研究のもう一つの目的であるSLC12A2を原因とする難聴の治療標的の探索については、ハイスループットスクリーニングの実験系の構築に成功し、予備的な実験を開始している。来年度以降の新たな研究に発展的に利用したいと考えている。

Report

(3 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • Research Products

    (22 results)

All 2024 2023 2022 2021

All Journal Article (6 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 6 results,  Open Access: 5 results) Presentation (16 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results)

  • [Journal Article] Loss of Pax3 causes reduction of melanocytes in the developing mouse cochlea2024

    • Author(s)
      T. Udagawa, T., E. Takahashi, N. Tatsumi, H. Mutai, Y. Kondo, P. J. Atkinson, T. Matsunaga, M. Yoshikawa, H. Kojima, M. Okabe、A. G. Cheng
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 14 Issue: 1 Pages: 2210-2210

    • DOI

      10.1038/s41598-024-52629-9

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Correlation between genotype and phenotype with special attention to hearing in 14 Japanese cases of NF2-related schwannomatosis2023

    • Author(s)
      Oishi Naoki、Noguchi Masaru、Fujioka Masato、Nara Kiyomitsu、Wasano Koichiro、Mutai Hideki、Kawakita Rie、Tamura Ryota、Karatsu Kosuke、Morimoto Yukina、Toda Masahiro、Ozawa Hiroyuki、Matsunaga Tatsuo
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 13 Issue: 1 Pages: 6595-6595

    • DOI

      10.1038/s41598-023-33812-w

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Apoptosis of type I spiral ganglion neuron cells in Otof-mutant mice2023

    • Author(s)
      Tsuzuki Nobuyoshi、Namba Kazunori、Saegusa Chika、Mutai Hideki、Nishiyama Takanori、Oishi Naoki、Matsunaga Tatsuo、Fujioka Masato、Ozawa Hiroyuki
    • Journal Title

      Neuroscience Letters

      Volume: 803 Pages: 137178-137178

    • DOI

      10.1016/j.neulet.2023.137178

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Molecular basis of carotid body tumor and associated clinical features in Japan identified by genomic, immunohistochemical, and clinical analyses.2023

    • Author(s)
      Keisuke Yoshihama, Hideki Mutai, Mariko Sekimizu, Fumihiro Ito, Shin Saito, Shintaro Nakamura, Takuya Mikoshiba, Ryoto Nagai, Akiko Takebayashi, Fuyuki Miya, Kenjiro Kosaki, Hiroyuki Ozawa, Tatsuo Matsunaga
    • Journal Title

      Clin Genet

      Volume: 103 Issue: 4 Pages: 466-471

    • DOI

      10.1111/cge.14294

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Clinical and genetic analysis of children with hearing loss and bilateral enlarged vestibular aqueducts2022

    • Author(s)
      Nakano Atsuko、Arimoto Yukiko、Mutai Hideki、Nara Kiyomitsu、Inoue Satomi、Matsunaga Tatsuo
    • Journal Title

      International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology

      Volume: 152 Pages: 110975-110975

    • DOI

      10.1016/j.ijporl.2021.110975

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Whole exome analysis of patients in Japan with hearing loss reveals high heterogeneity among responsible and novel candidate genes.2022

    • Author(s)
      Hideki Mutai, Yukihide Momozawa, Yoichiro Kamatani, Atsuko Nakano, Hirokazu Sakamoto, Tetsuya Takiguchi, Kiyomitsu Nara, Michiaki Kubo, Tatsuo Matsunaga.
    • Journal Title

      Orphanet Journal of Rare Diseases

      Volume: 17 Issue: 1 Pages: 114-114

    • DOI

      10.1186/s13023-022-02262-4

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Mouse Models of DFNA78 Demonstrate Importance of Exon 21 of SLC12A2 for Hearing2024

    • Author(s)
      Hideki Mutai, Yukiko Kuroda, Shinobu Noji, Saki Ichikawa, Koichi Matsuo, Satoshi Tanaka, Naoyuki Kataoka, Tatsuo Matsunaga
    • Organizer
      Association for Research in Otolaryngology, 47th annual midwinter meetin、
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 難聴原因遺伝子の全エクソーム解析による効率的な同定2023

    • Author(s)
      務台英樹、奈良清光、南修司郎、仲野敦子、有本友季子、守本倫子、川﨑泰士、和佐野浩一郎、阪本浩一、勝沼紗矢香、増田佐和子、松永達雄
    • Organizer
      第33回日本耳科学会総会・学術講演会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] Efficient identification of causative genes of hearing loss by phenotype similarity analysis2023

    • Author(s)
      Hideki Mutai, Fuyuki Miya, Kiyomitsu Nara, Reiko Muramatsu, Satomi Inoue, Haruka Murakami, Shujiro Minami, Atsuko Nakano, Yukiko Arimoto, Noriko Morimoto, Taiji Kawasaki, Koichiro Wasano, Hirokazu Sakamoto, Sayaka Katsunuma, Sawako Masuda, Kazuki Yamazawa, Kenjiro Kosaki, Tatsuhiko Tsunoda, Tatsuo Matsunaga
    • Organizer
      Human Genetics Asia 2023
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Genetic approach to improve clinical practice for deafblindness in Japan2023

    • Author(s)
      Tatsuo Matsunaga, Kiyomitsu Nara, Hideki Mutai, Haruka Murakami, Satomi Inoue, et al.
    • Organizer
      Human Genetics Asia 2023
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] アッシャー症候群の原因遺伝子が検出された小児難聴症例の検討2023

    • Author(s)
      仲野敦子、有本友季子、外池百合恵、村松玲子、奈良清光、務台英樹、松永達雄
    • Organizer
      第68回日本聴覚医学会総会・学術講演会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] MYO6新規バリアントが同定された成人期軽度感音難聴の1例2023

    • Author(s)
      川畑満里奈、宇田川友克、茂木雅臣、中澤宝、奈良清光、務台英樹、櫻井結華、小島博己、松永達雄
    • Organizer
      第68回日本聴覚医学会総会・学術講演会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 新たなPOU4F3遺伝子バリアントを同定した顕性(優性)遺伝形式の難聴1家系2023

    • Author(s)
      高津南美子、茂木雅臣、宇田川友克、櫻井結華、小島博己、奈良清光、務台英樹、松永達雄
    • Organizer
      第68回日本聴覚医学会総会・学術講演会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 新規難聴原因遺伝子SLC12A2モデル動物の蝸牛における遺伝子発現解析2022

    • Author(s)
      務台英樹、和佐野浩一郎、松永達雄
    • Organizer
      第32回日本耳科学会
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      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 聴患者におけるAxenfeld-Rieger症候群の遺伝学的診断2022

    • Author(s)
      松永達雄、奈良清光、務台英樹、村上遥香、村松玲子、守本倫子、小笠原徳子、高野賢一
    • Organizer
      第67回日本聴覚医学会
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      2022 Research-status Report
  • [Presentation] Pax3ノックアウトマウスの蝸牛解析2022

    • Author(s)
      宇田川友克、高橋恵理沙、小島博己、務台英樹、松永達雄
    • Organizer
      第67回日本聴覚医学会
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      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 難聴の原因として報告されたミトコンドリア遺伝子変異に対する国際基準を用いた評価2022

    • Author(s)
      奈良清光、務台英樹、瀧口哲也、守本倫子、仲野敦子、有本友季子、森田訓子、南修司郎、加我君孝、松永達雄
    • Organizer
      第17回日本小児耳鼻咽喉学会
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      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 視覚聴覚二重障害を持つ小児の診療における遺伝学的検査の意義2022

    • Author(s)
      松永達雄、奈良清光、務台英樹、泉修司、山岸達矢、堀井新、江崎友子、土橋奈々、中川尚志、上原奈津美、丹生健一、山本修子、和佐野浩一郎、南修司郎、加我君孝
    • Organizer
      第17回日本小児耳鼻咽喉学会
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      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 当院を受診した難聴者に対する遺伝子診断と遺伝カウンセリングの現況2021

    • Author(s)
      井上沙聡、奈良清光、務台英樹、南修司郎、加我君孝、和佐野浩一郎、松永達雄
    • Organizer
      第31回日本耳科学会
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      2021 Research-status Report
  • [Presentation] Auditory neuropathy あるいはそれに類似した聴覚検査所見を呈した MTTS1 遺伝子変異3 家系5 例2021

    • Author(s)
      喜田有未来,南修司郎,奈良清光,井上沙聡,務台英樹, 和佐野浩一郎,森田訓子,加我君孝,松永達雄
    • Organizer
      第31回日本耳科学会
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      2021 Research-status Report
  • [Presentation] CDH23遺伝子のバリアントが原因と考えられた難聴の一家系についての検討2021

    • Author(s)
      髙野さくらこ,阪本浩一,坂下哲史,小杉祐季、務台英樹,奈良清光,松永達雄,角南貴司子
    • Organizer
      第66回日本聴覚医学会
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      2021 Research-status Report
  • [Presentation] 若年発症型両側性感音難聴の発症後早期の臨床的特徴2021

    • Author(s)
      松永達雄、務台英樹、奈良清光、井上沙聡、森田訓子、内田育恵、南修司郎、山本修子、和佐野浩一郎、加我君孝
    • Organizer
      第66回日本聴覚医学会
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      2021 Research-status Report

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Published: 2021-04-28   Modified: 2024-12-25  

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