| Project/Area Number |
21K09598
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56050:Otorhinolaryngology-related
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| Research Institution | Kitasato University (2023-2024)
独立行政法人国立病院機構(東京医療センター臨床研究センター) (2021-2022) |
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Principal Investigator |
Mutai Hideki 北里大学, 医学部, 特任講師 (60415891)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
奈良 清光 独立行政法人国立病院機構(東京医療センター臨床研究センター), 聴覚・平衡覚研究部, 研究員 (40260327)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 難聴 / 原因遺伝子 / ゲノム編集 / 疾患モデル動物 / 発現遺伝子網羅的解析 / スプライシング / 網羅的発現遺伝子解析 / モデル動物 / 相互作用分子 |
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| Outline of Research at the Start |
私たちは原因不明の難聴患者家系に対する全エクソーム解析を実施し、新規難聴原因遺伝子SLC12A2 の同定に成功した。本研究の目的は、本遺伝子の蝸牛組織特異的スプライシング制御機構の解明、スプライシングを受ける領域の相互作用分子の探索、動物モデルでの検証を通じ、SLC12A2 が真の難聴原因であることを厳密に証明すると共に、治療標的を同定することである。
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| Outline of Final Research Achievements |
More than ten families with the novel hereditary hearing loss DFNA78 have been reported both in Japan and internationally, and it has been revealed that the pathogenic variants are concentrated in exon 21 of the causative gene SLC12A2. In this study, we introduced a splice-site mutation that causes skipping of exon 21 and conducted auditory function testing, detailed cochlear morphological analysis, and comprehensive gene expression profiling in Slc12a2Em2 mice, which exhibit hearing loss in the homozygous state. Our findings demonstrate that the primary pathological feature of Slc12a2-related hearing loss is reduction of the cochlear stria vascularis. Furthermore, analysis using Slc12a2Em1 mice, which carry a slightly different variant and retain normal hearing, provided new insights into the splicing mechanism of exon 21 in this gene.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
非症候群性難聴の原因遺伝子は120を超えており、各遺伝子の蝸牛組織内発現分布から病態が推測され、動物モデルの作成によりその仮説が検証されてきた。代表者らの一連の研究により発見されたDFNA78は、代表者がモデルとして作出したSlc12a2Em2マウスの解析により、その主要な病態が蝸牛血管条障害であることを強く示唆する。この結果は、従来の大部分の難聴遺伝子が音感覚細胞である有毛細胞の障害を主要な病態としているのと対照的である。本マウスは血管条障害型遺伝性難聴の代表的なモデルとなるだけでなく、今後のDFNA78に対する薬剤や遺伝子治療開発の前臨床研究に有用であると考えられる。
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