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糖尿病網膜症の慢性化制御機構の解明

Research Project

Project/Area Number 21K09717
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 56060:Ophthalmology-related
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

福嶋 葉子  大阪大学, 大学院医学系研究科, 特任准教授(常勤) (70647031)

Project Period (FY) 2021-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Keywords糖尿病網膜症 / 血管内皮細胞 / AKT / ノンコーディングRNA / 創薬 / 血管 / 細胞内シグナル伝達
Outline of Research at the Start

糖尿病網膜症では、毛細血管閉塞による虚血を契機として産生されるVEGF が、数年かけて血管の瘤状拡張と透過性亢進を誘導することで網膜浮腫や出血が生じる。ところが、遷延した浮腫はVEGF阻害療法に反応せず、視力は回復しない。網膜浮腫の慢性化に至る分子機構は不明である。我々は、VEGFに長期暴露された血管内皮細胞でAKT持続的活性という特異な現象がみられることを見出し、この現象をマウス網膜に誘導したところVEGF 非依存的にヒト網膜症に類似する血管異常と網膜浮腫を惹起することに成功した。本研究では、AKT持続活性を制御するノンコーディングRNAに着目し、網膜症の治療標的としての可能性を検証する。

Outline of Annual Research Achievements

本研究において、これまでに血管内皮増殖因子(VEGF)に長期暴露された内皮細胞では、細胞内シグナル伝達分子であるAKTの持続活性という特異な現象がみられ、AKT持続活性をマウス網膜血管に誘導するとVEGF非依存的に糖尿病網膜症に類似する血管異常が惹起されることを明らかにしてきた。このとき発現が上昇する長鎖ノンコーディングRNA, e-lncRNAに着目し、まず、AKT活性調節機構を明らかにした。ヒト培養内皮細胞において、e-lncRNAはAKTタンパク質のキナーゼドメインに結合して脱リン酸化を阻害する結果、リン酸化の持続に寄与することがわかった。さらに、e-lncRNAの発現上昇はインターロイキン1B(IL1b)発現の上昇を介するものであった。IL1bはオートクライン経路にて、それ自身の発現を増大させた。つまり、IL1b - elncRNA - AKTシグナル伝達経路のループがAKT持続活性を誘導し、VEGF不応となることが示唆された。
本年度は、AKT持続活性の制御を標的とした創薬開発をより確実に達成するために、AKT持続活性を評価する細胞アッセイ系を構築した。この系を用いてAKT持続活性を是正できる市販化合物の探索を進めたところ、ある候補化合物はAKT持続活性マウス網膜の血管異常を解消するばかりでなく、虚血性網膜症マウスモデルでみられる硝子体に突出する異常血管を抑制し正常血管新生を促進することを明らかにした。このとき、当該化合物がVEGF阻害薬と異なる遺伝子発現への効果を有することがわかった。さらなる検証により、血管正常化につながる薬剤になりうると期待される。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

予定どおり、AKT持続活性を評価する細胞アッセイ系を構築し、化合物のスクリーニングを実施した。およそ2000の市販化合物のスクリーニングのうち、AKT持続活性を制御する候補化合物を複数同定した。特に、1つの候補化合物は糖尿病網膜症モデルマウスならびに虚血性網膜症モデルマウスの硝子体に投与したところ、異常血管を解消できる治療薬となる可能性が示唆された。

Strategy for Future Research Activity

臨床PoCを取得にむけた解析を進める。次年度は、当該化合物の作用について内皮細胞を用いたシグナル経路と遺伝子発現変化の解析および化合物の毒性・安全性を網膜症モデルマウスを用いて評価する。

Report

(3 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • Research Products

    (27 results)

All 2024 2023 2022 2021

All Journal Article (13 results) (of which Peer Reviewed: 13 results,  Open Access: 4 results) Presentation (12 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 8 results) Book (2 results)

  • [Journal Article] Comparison of Loading Dose between Aflibercept and Faricimab for Neovascular Age-Related Macular Degeneration2024

    • Author(s)
      Hara Chikako、Suzue Masaki、Fujimoto Satoko、Fukushima Yoko、Sayanagi Kaori、Nishida Kentaro、Maruyama Kazuichi、Sato Shigeru、Nishida Kohji
    • Journal Title

      Journal of Clinical Medicine

      Volume: 13 Issue: 2 Pages: 385-385

    • DOI

      10.3390/jcm13020385

    • Related Report
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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Continuous oxygen saturation and risk of retinopathy of prematurity in a Japanese cohort2024

    • Author(s)
      Kubota Hiroshi、Fukushima Yoko、Kawasaki Ryo、Endo Takao、Hatsukawa Yoshikazu、Ineyama Hiromi、Hirata Katsuya、Hirano Shinya、Wada Kazuko、Nishida Kohji
    • Journal Title

      British Journal of Ophthalmology

      Volume: - Issue: 9 Pages: 1275-1280

    • DOI

      10.1136/bjo-2023-324225

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Effect of polyp regression and reduction on treatment efficacy in polypoidal choroidal vasculopathy treated with aflibercept2024

    • Author(s)
      Sayanagi Kaori、Fujimoto Satoko、Hara Chikako、Fukushima Yoko、Maruyama Kazuichi、Kawasaki Ryo、Sato Shigeru、Nishida Kohji
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 14 Issue: 1 Pages: 2-2

    • DOI

      10.1038/s41598-024-52448-y

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Relationship between Full-Thickness Macular Hole Onset and Posterior Vitreous Detachment2023

    • Author(s)
      Sakaguchi Hirokazu、Kabata Daijiro、Sakimoto Susumu、Shiraki Akihiko、Fujimoto Hisataka、Fukushima Yoko、Hara Chikako、Nishida Kentaro、Shintani Ayumi、Nishida Kohji
    • Journal Title

      Ophthalmology Science

      Volume: 3 Issue: 4 Pages: 100339-100339

    • DOI

      10.1016/j.xops.2023.100339

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Three cases of macular retinal detachment exacerbated during follow-up with myopic foveoschisis around myopic choroidal neovascularization2023

    • Author(s)
      Sayanagi Kaori、Hara Chikako、Fukushima Yoko、Sato Shigeru、Kawasaki Ryo、Nishida Kohji
    • Journal Title

      American Journal of Ophthalmology Case Reports

      Volume: 32 Pages: 101899-101899

    • DOI

      10.1016/j.ajoc.2023.101899

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Adiponectin accumulation in the retinal vascular endothelium and its possible role in preventing early diabetic microvascular damage2022

    • Author(s)
      Sakaue Taka-aki、Fujishima Yuya、Fukushima Yoko、Tsugawa-Shimizu Yuri、Fukuda Shiro、Kita Shunbun、Nishizawa Hitoshi、Ranscht Barbara、Nishida Kohji、Maeda Norikazu、Shimomura Iichiro
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 12 Issue: 1 Pages: 4159-4159

    • DOI

      10.1038/s41598-022-08041-2

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      2022 Research-status Report 2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Analysis of Progressive Neovascularization in Diabetic Retinopathy Using Widefield OCT Angiography.2022

    • Author(s)
      Shiraki A, Sakimoto S, Eguchi M, Kanai M, Hara C, Fukushima Y, Nishida K, Kawasaki R, Sakaguchi H, Nishida K.
    • Journal Title

      Ophthalmol Retina.

      Volume: 5 Issue: 2 Pages: 153-160

    • DOI

      10.1016/j.oret.2021.05.011

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Characteristics of choroidal neovascularization in elderly eyes with high myopia not meeting the pathologic myopia definition2022

    • Author(s)
      Sayanagi Kaori、Fujimoto Satoko、Hara Chikako、Fukushima Yoko、Kawasaki Ryo、Sato Shigeru、Sakaguchi Hirokazu、Nishida Kohji
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 12 Issue: 1

    • DOI

      10.1038/s41598-022-18074-2

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Microvascular Changes in the Cystic Lesion of Branch Retinal Vein Occlusion Imaged by Swept-Source Optical Coherence Tomography Angiography2022

    • Author(s)
      Araki Satoko、Sakimoto Susumu、Shiozaki Daiki、Ueda Chihiro、Hara Chikako、Fukushima Yoko、Sayanagi Kaori、Sakaguchi Hirokazu、Nishida Kohji
    • Journal Title

      Biomedicine Hub

      Volume: 7 Issue: 2 Pages: 99-105

    • DOI

      10.1159/000525497

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Rho GTPases in Retinal Vascular Diseases2021

    • Author(s)
      Uemura Akiyoshi、Fukushima Yoko
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 22 Issue: 7 Pages: 3684-3684

    • DOI

      10.3390/ijms22073684

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Impact of photoreceptor density in a 3D simulation of panretinal laser photocoagulation2021

    • Author(s)
      Nishida Kentaro、Takahashi Shizuka、Sakaguchi Hirokazu、Sato Shigeru、Kanai Masanori、Shiraki Akihiko、Wakabayashi Taku、Hara Chikako、Fukushima Yoko、Sakimoto Susumu、Sayanagi Kaori、Kawasaki Ryo、Nishida Kohji
    • Journal Title

      BMC Ophthalmology

      Volume: 21 Issue: 1 Pages: 200-200

    • DOI

      10.1186/s12886-021-01945-z

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      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Flow pattern and perforating vessels in three different phases of myopic choroidal neovascularization seen by swept-source optical coherence tomography angiography.2021

    • Author(s)
      Sayanagi K, Hara C, Fukushima Y, Sakimoto S, Kawasaki R, Sato S, Ikuno Y, Sakaguchi H, Nishida K.
    • Journal Title

      Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol.

      Volume: 259 Issue: 9 Pages: 2615-2624

    • DOI

      10.1007/s00417-021-05134-y

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Association between choriocapillaris flow deficit and choroidal neovascularization activity in eyes with myopic choroidal neovascularization2021

    • Author(s)
      Uematsu Sato、Sakaguchi Hirokazu、Sayanagi Kaori、Ikuno Yasushi、Yokoyama Ayako、Asai Tomoko、Fukushima Yoko、Hara Chikako、Sakimoto Susumu、Nishida Kohji
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 11 Issue: 1 Pages: 21947-21947

    • DOI

      10.1038/s41598-021-01557-z

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    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Continuous Oxygen Saturation and Risk of Retinopathy of Prematurity in a Japanese Cohort2024

    • Author(s)
      Yoko Fukushima
    • Organizer
      FujiRetina 2024
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    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 未熟児網膜症アップデート2023

    • Author(s)
      福嶋葉子
    • Organizer
      第77回 日本臨床眼科学会
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  • [Presentation] Drug discovery for diabetic retinopathy to restore transition to chronicity2023

    • Author(s)
      福嶋葉子
    • Organizer
      第127回 日本眼科学会総会
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  • [Presentation] RetCamやスマートフォンを利用した遠隔診療2023

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      福嶋葉子
    • Organizer
      第59回 日本周産期・新生児医学会
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  • [Presentation] ROP anti-VEGF vs. PC(anti-VEGF)2023

    • Author(s)
      福嶋葉子
    • Organizer
      第62回 日本網膜硝子体学会
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  • [Presentation] AI知識ゼロな私がはじめるAI研究―未熟児網膜症を予測するー2023

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      福嶋葉子
    • Organizer
      第4回 日本眼科AI学会
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    • Invited
  • [Presentation] 抗VEGF薬による長期治療の功罪と今後の展望ーこれからの未熟児網膜症診療2022

    • Author(s)
      福嶋葉子
    • Organizer
      第38回 眼循環学会シンポジウム
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  • [Presentation] インストラクションコース 未熟児網膜症アップデート2022

    • Author(s)
      福嶋葉子
    • Organizer
      第76回 日本臨床眼科学会
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      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 未熟児網膜症と予測医療2021

    • Author(s)
      福嶋葉子
    • Organizer
      第46回小児眼科学会
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    • Invited
  • [Presentation] 網膜血管閉塞性疾患における病態の慢性化機構2021

    • Author(s)
      福嶋葉子
    • Organizer
      第41回眼薬理学会
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    • Invited
  • [Presentation] molecular switch in transition to chronic phase of diabetic retinopathy2021

    • Author(s)
      Yoko Fukushima
    • Organizer
      2021 Annual Meeting of the Korean Society for Vascular Biology and Medicine
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    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 虚血性網膜症の慢性化と抗VEGF薬応答2021

    • Author(s)
      福嶋葉子
    • Organizer
      第60回日本網膜硝子体学会総会
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    • Invited
  • [Book] 今日の眼疾患治療指針 第4版2022

    • Author(s)
      大路 正人、後藤 浩、山田 昌和、根岸 一乃、石川 均、相原 一
    • Total Pages
      1184
    • Publisher
      医学書院
    • ISBN
      9784260048071
    • Related Report
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  • [Book] 眼科疾患最新の治療2022-20242022

    • Author(s)
      村上晶、白石敦、辻川明孝
    • Total Pages
      376
    • Publisher
      南江堂
    • ISBN
      9784524229611
    • Related Report
      2021 Research-status Report

URL: 

Published: 2021-04-28   Modified: 2024-12-25  

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