| Project/Area Number |
21K09818
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 57010:Oral biological science-related
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
實松 敬介 九州大学, 歯学研究院, 講師 (70567502)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 味覚 / 甘味受容体 / 受容体活性化機構 / 味覚受容体 / 甘味 |
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| Outline of Research at the Start |
これまで味覚受容体とリガンドの静的な結合形態に着目されてきたが、結合後の動的相互作用に関してその多くは謎であった。そこで本研究では、1) 生体環境を模倣したin silico網羅的変異分子シミュレーションを用いることで、味覚受容体の分子間、分子内動的相互作用の解明を目指す。次に2) in vitro味覚受容体機能解析系に落とし込むことで、受容体動的活性化メカニズムの理解を深める。3）さらにがんなど病態における味覚受容体変異を分子モデル、受容体機能解析系双方で再現し、受容体生理・病態機能の理解を深める。
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| Outline of Annual Research Achievements |
全身の様々な臓器に発現する味覚受容体は、体内のエネルギーおよび化学受容センサーとして生体恒常性の維持や生体防御に寄与する。これらのシステムの破綻は、生活習慣病やがんなどの病態と関連する可能性があり、その基礎として、味覚受容体とリガンドとの結合特性および受容体生理・病態機能を解明することが必要不可欠である。これまで受容体とリガンドの静的な結合形態に着目されてきたが、結合後の動的相互作用に関してその多くは謎であった。本年度は、味受容体の動的活性化メカニズムを明らかにするために、甘味受容体サブユニットTAS1R3の膜貫通領域とアロステリックモジュレーター複合体を脂質膜に浮かべ、イオンおよび水を配置した生体膜分子モデルを構築し、分子動力学シミュレーションを行った。人工甘味料シクラメートは、ヒトでは甘味を呈し、マウスには無効であることが知られている。シミュレーションの結果、シクラメートはヒトTAS1R3膜貫通領域に安定して結合し続けることが明らかになった。一方で、マウスTas1r3膜貫通領域との相互作用でも結合サイトにシクラメートが結合し続けることが分かった。受容体構造の活性化モデルと不活性化モデルの比較から、ヒトの甘味受容体に対して甘味料として働くシクラメートが、マウス受容体では甘味抑制物質として作用する可能性が示唆された。そこで、甘味受容体強制発現系における機能解析を行ったところ、シクラメートはマウス受容体の甘味応答を抑制することが明らかとなり、分子動力学シミュレーションの予測を強く支持した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
TAS1R3膜貫通領域と人工甘味料シクラメートとの相互作用において種間の感受性を含めた動的相互作用の予測に成功した。よっておおむね計画通りに進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
分子動力学法を用いた分子シミュレーションを用いて、種間感受性を含めたリガンドと味覚受容体の相互作用における予測構造比較から、受容体活性化の分子メカニズムの解明を目指す。
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Report
(2 results)
Research Products
(10 results)
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[Journal Article] Gene expression profiling of α-gustducin-expressing taste cells in mouse fungiform and circumvallate papillae2021
Author(s)
YuYamada, ShingoTakai, Yu Watanabe, Ayana Osaki, Yuko Kawabata, Asami Oike, Ayaka Hirayama, Shusuke Iwata, Keisuke Sanematsu, ShojiTabata, Noriatsu Shigemura
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Journal Title
Biochemical and Biophysical Research Communications
Volume: 557
Pages: 206-212
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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