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Molecular mechanism of host cell response disruption and periodontal tissue destruction by proteases produced by periodontal bacteria

Research Project

Project/Area Number 21K09842
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 57020:Oral pathobiological science-related
Research InstitutionOkayama University

Principal Investigator

中山 真彰  岡山大学, 医歯薬学域, 准教授 (10579105)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 大森 一弘  岡山大学, 医歯薬学域, 准教授 (20549860)
大原 直也  岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (70223930)
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2026-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2025: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
Fiscal Year 2024: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2023: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2022: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Keywords歯周病細菌 / 歯周炎 / 細胞内カルシウム / PLC / ジンジパイン / 炎症メディエーター / 病原因子 / 炎症
Outline of Research at the Start

本研究は、歯周病菌Porphyromonas gingivalis が産生するプロテアーゼ「ジンジパイン」に着目して、ジンジパインによる宿主細胞内シグナル伝達経路の撹乱の分子解析を行い、細胞レベルからマウスモデルに展開して、歯周病の病態形成におけるジンジパインの病原性・役割を追究・解明するための基礎研究である。研究期間中には以下の計画を予定している。
計画1:ジンジパインによるPI3K/Akt経路撹乱によるmTORタンパク質の歯周組織破壊への影響。計画2:ジンジパインのアラキドン酸代謝活性化の分子解析。計画3:歯周疾患モデルにおけるジンジパインの病原性と歯周病重症度への影響

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は,「歯周病原細菌と宿主細胞間で起こる感染現象の分子基盤を細胞・分子生物学的アプローチにより構築し,歯周病菌が産生する病原性プロテ アーゼの機能解析を行ない、歯周病の発症機序を解明する」ことである。本申請研究では歯周病細菌の感染による歯周病発症と病態形成機序を解明するために、 歯周病細菌Porphyromonas gingivalis (P. gingivalis)が産生する病原因子であるプロテアーゼ「ジンジパイン」に着目し、宿主細胞の主要なシグナル伝達経路 の撹乱機構を中心に分子解析を行なう。これまでの研究では、歯周病の発症におけるジンジパインの役割を調べるために、ジンジパイン完全欠損株とその野生株 を用いた感染実験による比較解析を行ない、歯周組織の炎症で発現がみられるCOX-2やPGE2の産生について調べた。P. gingivalisのLPSや線毛がCOX-2発現や PGE2産生に関与することは知られていたが、ジンジパインが発現誘導に関わる因子であることは報告がなかった。我々の結果から、本菌が産生するジンジパイン はLPSや線毛よりも強くCOX-2発現やPGE2産生を誘導することを明らかにした。またジンジパインによるCOX-2発現の分子機序について宿主細胞応答を調べたとこ ろ、ERKとIKKの2つのシグナル伝達経路の活性化とそれぞれ転写因子c-Jun/c-FosとNF-kBp65の活性化が重要であることを示し、さらには細胞内カルシウムの重要 性とカルシウムチャネルTRPCファミリー、またさらにはPLCの関与を明らかにした。今後は、COX-2発現と PGE2産生に繋がる上流因子の分子解析を行ない、ジンジパインが作用する細胞膜上の入り口となる因子の解析を行な う。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

研究計画書に沿って予定項目の研究内容を遂行し、結果を得られているため。また関連する細胞膜上にあるカルシウムチャネルやそれにつながる酵素PLCが関わっていることを示唆する結果を得た。これらの結果について論文執筆も進んでいる。以上のことから、計画に沿って順調に進展していると判断した。

Strategy for Future Research Activity

本研究の目的では歯周病細菌の感染による歯周病発症と病態形成機序を解明するために、 歯周病細菌Porphyromonas gingivalis が産生するシステインプロテ アーゼ「ジンジパイン」に着目し、宿主細胞の主要なシグナル伝達経路の撹乱機構を中心に分子解析を行なう。これまでの研究では、本菌が産生するジンジパ インによるCOX-2発現誘導の分子機序について宿主細胞応答を調べ、ERKとIKKの2つのシグナル伝達経路の活性化とそれぞれ転写因子c-Jun/c-FosとNF-kBp65の活性化が重要であることを示し、さらには細胞内カルシウムの重要性とカルシウムチャネルTRPCファミリーの関与を明らかにした。
さらには、細胞膜近傍に存在するPLCの関与を示唆する結果が得られており、PLCとTRPCファミリーとの関係性を調べ、COX-2発現と PGE2産生に繋がるジンジパインの作用する細胞膜上の入り口となる因子の解析を行な う。
これを元に今後の研究では、COX-2発現と PGE2産生に繋がる上流因子の分子解析、特にTRPCファミリーの中のどのTRPCチャネルが関与しているのか、PLCもファミリーが多いがどのPLCであるのかの決定を行ない、ジンジパインが作用する細胞膜上の入り口となる因子の解析を行なう。

Report

(3 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • Research Products

    (19 results)

All 2023 2022 2021

All Journal Article (7 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 7 results,  Open Access: 6 results) Presentation (12 results)

  • [Journal Article] The Fungal Metabolite (+)-Terrein Abrogates Inflammatory Bone Resorption via the Suppression of TNF-α Production in a Ligature-Induced Periodontitis Mouse Model2023

    • Author(s)
      Sako Hidefumi、Omori Kazuhiro、Nakayama Masaaki、Mandai Hiroki、Ideguchi Hidetaka、Yoshimura-Nakagawa Saki、Sakaida Kyosuke、Nagata-Kamei Chiaki、Kobayashi Hiroya、Ishii Satoki、Ono Mitsuaki、Ibaragi Soichiro、Yamamoto Tadashi、Suga Seiji、Takashiba Shogo
    • Journal Title

      Journal of Fungi

      Volume: 9 Issue: 3 Pages: 314-314

    • DOI

      10.3390/jof9030314

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Novel iron chelators, super-polyphenols, show antimicrobial effects against cariogenic Streptococcus mutans2023

    • Author(s)
      Yuki Shinoda-Ito, Kazuhiro Omori, Takashi Ito, Masaaki Nakayama, Atsushi Ikeda, Masahiro Ito, Toshiaki Ohara, and Shogo Takashiba
    • Journal Title

      Antibiotics (Basel)

      Volume: 12 Issue: 11 Pages: 1562-1574

    • DOI

      10.3390/antibiotics12111562

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] GRIM-19 is a target of mycobacterial Zn2+ metalloprotease 1 and indispensable for NLRP3 inflammasome activation.2022

    • Author(s)
      Kurane, T., Matsunaga, T., Ida, T., Sawada, K., Nishimura, A., Fukui, M., Umemura, M., Nakayama, M., Ohara, N., Matsumoto, S., Akaike, T., Matsuzaki, G., Takaesu, G.
    • Journal Title

      FASEB Journal

      Volume: 36 Issue: 1

    • DOI

      10.1096/fj.202101074rr

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      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Porphyromonas gingivalis Gingipains Induce Cyclooxygenase-2 Expression and Prostaglandin E2 Production via ERK1/2-Activated AP-1 (c-Jun/c-Fos) and IKK/NF-κB p65 Cascades2022

    • Author(s)
      Nakayama Masaaki、Naito Mariko、Omori Kazuhiro、Ono Shintaro、Nakayama Koji、Ohara Naoya
    • Journal Title

      The Journal of Immunology

      Volume: 208 Issue: 5 Pages: 1146-1154

    • DOI

      10.4049/jimmunol.2100866

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  • [Journal Article] The fungal metabolite (+)-terrein abrogates ovariectomy-induced bone loss and receptor activator of nuclear factor-κB ligand-induced osteoclastogenesis by suppressing protein kinase-C α/βII phosphorylation.2021

    • Author(s)
      Kyosuke Sakaida, Kazuhiro Omori, Masaaki Nakayama, Hiroki Mandai, Saki Nakagawa, Hidefumi Sako, Chiaki Kamei, Satoshi Yamamoto, Hiroya Kobayashi, Satoki Ishii, Mitsuaki Ono, Soichiro Ibaragi, Keisuke Yamashiro, Tadashi Yamamoto, Seiji Suga and Shogo Takashiba
    • Journal Title

      Frontiers in Pharmacology

      Volume: 12 Pages: 674366-674366

    • DOI

      10.3389/fphar.2021.674366

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Point mutation in the stop codon of MAV_RS14660 increases the growth rate of Mycobacterium avium subspecies hominissuis2021

    • Author(s)
      Kawakita Tomomi、Mukai Tetsu、Yoshida Mitsunori、Yamada Hiroyuki、Nakayama Masaaki、Miyamoto Yuji、Suzuki Masato、Nakata Noboru、Takii Takemasa、Ryo Akihide、Ohara Naoya、Ato Manabu
    • Journal Title

      Microbiology

      Volume: 167 Issue: 2 Pages: 1-14

    • DOI

      10.1099/mic.0.001007

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      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Attempt of thyX gene silencing and construction of a thyX deleted clone in a Mycobacterium bovis BCG.2021

    • Author(s)
      Yuki Arimura, Yusuke Minato, Takayuki Wada, Masaaki Nakayama, Ayako Ryumon, Nao Hirata, Chie Nakajima, Yasuhiko Suzuki, Manabu Ato, Kazuo Kobayashi, Naoko Ohara, Seiji Iida, Naoya Ohara
    • Journal Title

      Microbiol Immunol

      Volume: 66 Issue: 1 Pages: 10-14

    • DOI

      10.1111/1348-0421.12944

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      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Porphyromonas gingivalis ジンジパインによるphospholipase Cの活性化と歯周組織の炎症との関連性2023

    • Author(s)
      中山 真彰, 内藤 真理子, 中山 浩次, 大原 直也
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    • Author(s)
      中山 真彰, 有村 友紀, 竜門 亜矢子, 中島 千絵, 鈴木 定彦, 大原 直也
    • Organizer
      第76回日本細菌学会中国・四国支部総会
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      2023 Research-status Report
  • [Presentation] in vitro感染細胞を用いた薬剤耐性結核および非結核性抗酸菌症に対する治療薬の探索研究2023

    • Author(s)
      瀧井 猛将, 岩月 正人, 山口 智之, 君嶋 葵, 渡邊 善洋, 中山 真彰, 大原 直也, 浅見 行弘
    • Organizer
      第7回抗酸菌研究会
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      2023 Research-status Report
  • [Presentation] Porphyromonas gingivalis ジンジパインによるCOX-2発現とPGE2産生におけるカルシウムチャネルの役割2022

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      中山 真彰, 内藤 真理子, 中山 浩次, 大原 直也
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      第95回日本細菌学会総会
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      中山 真彰, 内藤 真理子, 中山 浩次, 大原 直也
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      中山 真彰, 有村 友紀, 山口 智之, 竜門 亜矢子, 中島 千絵, 鈴木 定彦, 大原 直也
    • Organizer
      第75回日本細菌学会中国・四国支部総会
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  • [Presentation] カルシウムチャネルを介したPorphyromonas gingivalis ジンジパインによるCOX-2発現の分子機序2021

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      中山 真彰, 内藤 真理子, 中山 浩次, 大原 直也
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      第74回日本細菌学会中国・四国支部総会
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      中山 真彰, 内藤 真理子, 中山 浩次, 大原 直也
    • Organizer
      第63回歯科基礎医学会学術大会
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  • [Presentation] GRIM-19 is a target of mycobacterial Zn2+ metalloprotease 1 and indispensable for NLRP3 inflammasome activation2021

    • Author(s)
      Tomomi Kurane, Masayuki Umemura, Masaaki Nakayama, Naoya Ohara, Goro Matsuzaki, Giichi Takaesu
    • Organizer
      第50回日本免疫学会学術集会
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  • [Presentation] Porphyromonas gingivalis ジンジパインによるCOX-2発現とPGE2産生におけるカルシウムチャネルの役割2021

    • Author(s)
      中山 真彰, 内藤 真理子, 中山 浩次, 大原 直也
    • Organizer
      第95回日本細菌学会総会
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  • [Presentation] Lautropia mirabilisの分離・培養および検出法の確立と分離株の薬剤感受性に関する解析2021

    • Author(s)
      佐藤 あやめ, 中山 真彰, 藤井 伸治, 松岡 賢市, 前田 嘉信, 和田 祟之, 曽我賢彦, 大原 直也
    • Organizer
      第95回日本細菌学会総会
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Published: 2021-04-28   Modified: 2024-12-25  

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