| Project/Area Number |
21K09848
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 57020:Oral pathobiological science-related
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| Research Institution | Matsumoto Dental University |
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Principal Investigator |
今村 泰弘 松本歯科大学, 歯学部, 講師 (00339136)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
三好 智博 大分大学, グローカル感染症研究センター, 講師 (60534550)
雪田 聡 静岡大学, 教育学部, 准教授 (80401214)
十川 紀夫 松本歯科大学, 総合歯科医学研究所, 教授 (30236153)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 唾液蛋白質 / ヒスタチン / 唾液タンパク質 / ステロイド薬 / ウイルス |
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| Outline of Research at the Start |
唾液蛋白質ヒスタチンは抗菌作用を有するが、薬物の作用に及ぼすヒスタチンの影響は不明である。アレルギー性疾患等に対する免疫抑制薬（ステロイド薬等）の使用増加に伴い、副作用の発現が問題視されている。一方、新型コロナウイルス感染症の重篤な肺炎に対し、治療薬としてステロイド薬（デキサメタゾン）が認定された。本研究では、ヒスタチンによる免疫抑制薬の効果への影響や新型コロナウイルス誘発性の炎症に対する作用（効果）を明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
免疫抑制薬の歯肉増殖症や易感染性といった副作用は歯周病等の発症と関係する。また、唾液成分の質・量的変化もこれら疾患の発症に影響を及ぼす。唾液ヒスタチンは抗菌作用をもつ蛋白質で歯肉線維芽細胞の増殖・生存促進や熱ショック蛋白質（HSP）のToll様受容体（TLR）を介した炎症性サイトカイン産生の抑制作用があることを我々は示唆した。
ヒスタチンはHSPと結合するとHSPとグルココルチコイド受容体（GR）の結合（ヒスタチン含有複合体形成）が促進される。免疫抑制薬デキサメタゾン（DEX）がヒスタチン含有複合体中のGRに結合するとHSPとGRの解離はヒスタチン不含複合体の場合よりも促進した。DEXによるGRの転写活性化はヒスタチン非存在下よりも存在下で促進した。また、ヒスタチンはDEXによる炎症性サイトカインIL-6プロモーター活性の抑制を増強させた。免疫抑制薬FK506はFKBPと結合し、最終的に転写因子NF-ATの活性化を抑制する。ヒスタチンはFKBPの蛋白質量を増加させることが示された。これにより、FK506-FKBP複合体によるNF-ATの転写活性化抑制が増強された。以上から、免疫抑制薬の作用はヒスタチンにより増強するため、薬物使用量を抑えることで副作用の軽減が可能となる。
新型コロナウイルスエンベロープ蛋白質（env）はTLRを介して転写因子NF-κBを活性化することが確認された。また、envはIL-6プロモーターを活性化することが判明した。一方、ヒスタチンは上記NF-κBやIL-6プロモーターの活性化を抑制した。また、ヒスタチンはenvによるIL-6産生を抑制した。これらはヒスタチンとenvの結合に起因していた。以上から、ヒスタチンがenvと結合することでTLR情報伝達系が抑制され、転写レベル（NF-κB活性化抑制）で炎症性サイトカインの産生抑制を導くことが示唆された。
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