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Regulatory mechanism of sclerostin, a bone-specific Wnt signaling inhibitor, on organ-selective cancer metastasis

Research Project

Project/Area Number 21K09863
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 57020:Oral pathobiological science-related
Research InstitutionMatsumoto Dental University

Principal Investigator

Hiraga Toru  松本歯科大学, 歯学部, 教授 (70322170)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 小出 雅則  松本歯科大学, 総合歯科医学研究所, 准教授 (10367617)
山下 照仁  松本歯科大学, 総合歯科医学研究所, 准教授 (90302893)
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywordsがん転移 / スクレロスチン / Wntシグナル
Outline of Research at the Start

がんは種類によって転移しやすい臓器があり、がん転移の臓器選択性と呼ばれている。本研究では、骨に極めて特異性が高い液性因子であるスクレロスチンに焦点を当て、スクレロスチンを介した骨選択的がん転移の調節メカニズムの解明を目指す。本研究の成果は、スクレロスチンを標的とした骨転移に対する特異的治療法の開発にもつながるものである。加えて、現在、骨粗鬆症治療に臨床応用されている抗スクレロスチン抗体の、「がん」という疾患の側面からの有用性・危険性についても示唆を与えることができる研究である。

Outline of Final Research Achievements

In this study, we examined the effect of sclerostin, which is mainly produced by osteocytes and has a high bone specificity, on cancer bone metastasis. In a mouse model, only bone metastases of cancer cells responsive to canonical Wnt ligands were significantly increased by treatment with anti-sclerostin antibodies. A significant increase in the number of osteoclasts was also observed. In addition, canonical Wnt ligands promoted sphere formation of canonical Wnt ligand-responsive cancer cells. These results suggest that sclerostin blockade activates canonical Wnt signaling in canonical Wnt ligand-responsive cancer cells, thereby promoting their bone metastases by enhancing stem cell-like properties and osteoclastogenesis.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究は臓器選択的がん転移に対する制御機構の一端を解明するために、骨特異性が極めて高い分子であるスクレロスチンのがん骨転移に対する作用を検討したものである。本研究の結果から、一部のがん細胞においては抗スクレロスチン抗体投与によるスクレロスチン抑制が骨転移を促進する可能性が示唆された。抗スクレロスチン抗体は、現在、骨粗鬆症治療薬として臨床的に使用されていることから、がんの既往のある骨粗鬆症患者へ使用した際に、骨転移を誘発する危険性を示唆する学術的および社会的意義の大きい研究成果が得られたと考えている。

Report

(4 results)
  • 2023 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • Research Products

    (14 results)

All 2023 2022 2021

All Journal Article (7 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 7 results,  Open Access: 5 results) Presentation (7 results) (of which Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Sclerostin blockade promotes bone metastases of Wnt‐responsive breast cancer cells2023

    • Author(s)
      Hiraga Toru、Horibe Kanji、Koide Masanori、Yamashita Teruhito、Kobayashi Yasuhiro
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: 114 Issue: 6 Pages: 2460-2470

    • DOI

      10.1111/cas.15765

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Sclerostin deficiency effectively promotes bone morphogenetic protein‐2‐induced ectopic bone formation2023

    • Author(s)
      Nakamura Keigo、Koide Masanori、Kobayashi Yasuhiro、Yamashita Teruhito、Matsushita Mai、Yasuda Hisataka、Ishihara Yuichi、Yoshinari Nobuo、Udagawa Nobuyuki
    • Journal Title

      Journal of Periodontal Research

      Volume: 58 Issue: 4 Pages: 769-779

    • DOI

      10.1111/jre.13134

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Evidence for the major contribution of remodeling-based bone formation in sclerostin-deficient mice.2022

    • Author(s)
      Koide M, Yamashita T, Nakamura K, Yasuda H, Udagawa N, Kobayashi Y
    • Journal Title

      Bone

      Volume: 160 Pages: 116401-116401

    • DOI

      10.1016/j.bone.2022.116401

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Positive and Negative Regulators of Sclerostin Expression.2022

    • Author(s)
      Iwamoto R, Koide M, Udagawa N, Kobayashi Y
    • Journal Title

      Int J Mol Sci

      Volume: 23 Issue: 9 Pages: 4895-4895

    • DOI

      10.3390/ijms23094895

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Angiotensin II induces aortic rupture and dissection in osteoprotegerin-deficient mice2022

    • Author(s)
      Tsuruda T, Yamashita A, Otsu M, Koide M, Nakamichi Y, Sekita-Hatakeyama Y, Hatakeyama K, Funamoto T, Chosa E, Asada Y, Udagawa N, Kato J, Kitamura K
    • Journal Title

      Journal of the American Heart Association

      Volume: 11 Issue: 8

    • DOI

      10.1161/jaha.122.025336

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Altered immunolocalization of FGF23 in murine femora metastasized with human breast carcinoma MDA-MB-231 cells.2021

    • Author(s)
      Yokoyama A., Hasegawa T., Hiraga T., Yamada T., Yimin, Hongo H., Yamamoto T., Abe M., Yoshida T., Imanishi Y., Kuroshima S., Sasaki M., Freitas PHL., Li M., Amizuka N., Yamazaki Y.
    • Journal Title

      J Bone Miner Metab.

      Volume: 印刷中 Issue: 5 Pages: 810-823

    • DOI

      10.1007/s00774-021-01220-7

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Opposing Effects of Granulocyte Colony-Stimulating Factor on the Initiation and Progression of Breast Cancer Bone Metastases2021

    • Author(s)
      Hiraga Toru、Ito Susumu、Mizoguchi Toshihide
    • Journal Title

      Molecular Cancer Research

      Volume: 19 Issue: 12 Pages: 2110-2119

    • DOI

      10.1158/1541-7786.mcr-21-0243

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] F4/80(+);Csf1r(-)マクロファージはLepR(+)細胞を活性化し、骨再生を促進する2023

    • Author(s)
      何 治鋒、石莉楠、李若萱、平賀 徹、中道裕子、宇田川信之、小林泰浩
    • Organizer
      第95回松本歯科大学学会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] スクレロスチンの阻害はWnt応答性乳がん細胞の骨転移を促進する2023

    • Author(s)
      平賀 徹、堀部寛治、小出雅則、山下照仁、小林泰浩
    • Organizer
      第41回日本骨代謝学会学術集会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] 顆粒球コロニー刺激因子は乳がん骨転移の開始と進展に対し相反する作用を示す2022

    • Author(s)
      平賀 徹、溝口利英
    • Organizer
      第40回日本骨代謝学会学術集会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] マクロファージはLepR陽性細胞を活性化し骨再生を促進する2022

    • Author(s)
      何 治鋒、溝口利英、平賀 徹、中道裕子、山下照仁、小出雅則、宇田川信之、小林泰浩
    • Organizer
      第64回歯科基礎医学会学術大会 2022年9月17日 徳島
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] がん骨転移における転移ニッチ2021

    • Author(s)
      平賀 徹
    • Organizer
      第41回日本骨形態計測学会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] マクロファージはLepR(+)細胞を活性化し、骨再生を促進する2021

    • Author(s)
      何 治鋒、平賀 徹、石 莉楠、李 若萱、中道裕子、山下照仁、小出正則、宇田川信之、小林泰浩
    • Organizer
      第91回松本歯科大学学会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] マクロファージはLepR陽性細胞を活性化し骨再生を促進する2021

    • Author(s)
      何 治鋒、溝口利英、平賀 徹、村上康平、中道裕子、山下照仁、小出雅則、宇田川信之、小林泰浩
    • Organizer
      第39回日本骨代謝学会
    • Related Report
      2021 Research-status Report

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Published: 2021-04-28   Modified: 2025-01-30  

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