Development of an intelligent matrix for controlled drug-release system by minimally invasive external stimulus

• Project/Area Number: 21K10023
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 57050:Prosthodontics-related
• Research Institution: Nagasaki University
• Principal Investigator: 阿部 薫明 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(歯学系), 准教授 (40374566)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高田 知哉 公立千歳科学技術大学, 理工学部, 准教授 (00342444) ; 兵野 篤 旭川工業高等専門学校, 物質化学工学科, 助教 (20554299) ; 江良 裕子 埼玉県立大学, 保健医療福祉学部, 助教 (00825309)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: ハイドロゲル / 非侵襲性 / 赤外応答性 / インテリジェントDDS / 外部刺激応答 / 低侵襲性 / ゾルーゲル

Outline of Research at the Start

本研究では、外部刺激としての赤外光に応答して「必要なタイミング」で「必要な量」の薬剤を放出可能な薬剤徐放材料の開発を試みる。
典型的な温度応答性ポリマーとは異なり、温度上昇によりゾルへの相転移を示す、Upper Critical Solution Temperature（UCST）型のポリマーを用いる事で、加温により内包した薬剤が放出されるシステムを構築する。このシステムを外部刺激により効率的に動作するため、赤外光照射に対して高い発熱応答を示すカーボンナノチューブと融合する事により、赤外光を照射した部分のみが速やかにゾルへと相転移を示し、薬剤を放出する「外部刺激応答性を持つ低侵襲インテリジェントDDS」を開発する。

Outline of Annual Research Achievements

本課題の熱上昇により可塑化するUCST型温度応答性ポリマーの試作については、N-イソプロピルアクリルアミド、アクリルアミド、ポリエチレングリコールに架橋剤としてメチレンビスアクリルアミド、更に物理的な架橋剤として12タングストリン酸を混合した水溶液を作成し、この溶液に重合開始剤として過硫酸カリウムを加え、加熱・重合させることにより、目標とした透明なゲルが得られた。得られたゲルは反応終了後には温度減少に伴い、白濁することが確認された。透過率測定により、ポリエチレングリコール含有量の増加に伴い相転移温度（透明・不透明の入れ替わる温度）が低下するUCST型のゾル-ゲル転位応答を示すことが確認された。ゲル相転移温度を跨いだ温度変化を加える事により可逆的なゾル-ゲル相転移が観察された。更に、薬剤モデル化合物として水溶性色素であるローダミンBを用い、熱応答に伴う薬剤徐放についての検討を行ったところ、過熱による薬剤モデルの放出が確認された。また、カーボンナノチューブ（CNT）をベンゼン中へと分散し、コハク酸無水物を添加し、加熱・還流処理を行う化学処理を行ったところ、CNT表面へとカルボン酸の提示に成功し、水溶液への十分な分散が可能となった。この処理を行ったCNT誘導体を上述で得られたゲルへと含有させたところ、赤外光照射による効率的な温度上昇を示した。このゾルゲル応答は赤外光照射により繰り返し進行し、可逆的な挙動を示した。また、その温度上昇挙動は添加したゲルへの含有量に比例して上昇が見られた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究のキーとなる温度上昇により可塑化するLCST型ポリマーを作成し、熱応答による薬剤モデルのポリマーからの放出に成功した。また赤外線照射によるCNT
の熱応答特性を検討した。

Strategy for Future Research Activity

今年度までの検討で得られた温度応答性ポリマーゲルと光-熱変換効果を持つカーボンナノチューブとのハイブリッド材料を作成し、外部刺激としての赤外光照射によるゾル‐ゲル応答の繰り返し特性とそれに伴う薬剤徐放挙動について検討する。

Research Products

• [Journal Article] A novel thermos responsible hydrogel composite: Controlled by infra-red irradiation (2023)
  • Author(s): S. Abe, M. NNesabi, S. Safaee, E. Seitoku, Y. Yato, A. Hyono, K. Nakanishi, Y. Era, M. Nakamura, T. Kusaka, A. Valanezhad, T. Takada, and I. Watanabe
  • Journal Title: Molecular Crystals and Liquid Crystals Volume: 755 Issue: 1 Pages: 1-7
  • DOI: 10.1080/15421406.2023.2194600
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Comparative evaluation of three nanofilled resin-based dental composites: cytotoxicity, surface roughness and flexural properties (2022)
  • Author(s): S. Jafarnia, A. Valanezhad*, T. Odatsu, M. Nesabi, S. Safaee, S. Abe, M. Khodaei, S. Shahabi, and I. Watanabe
  • Journal Title: Polymers and Polymer Composites Volume: 30 Pages: 1-8
  • DOI: 10.1177/09673911221087586
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A novel coating layer on zirconia using modified zinc phosphatizing method (2021)
  • Author(s): KODAMA Kouta、VALANEZHAD Alireza、KHODAEI Mohammad、SAFAEE Sirus、JAFARNIA Shiva、NESABI Mahdis、ABE Shigeaki、WATANABE Ikuya、MURATA Hiroshi
  • Journal Title: Dental Materials Journal Volume: 40 Issue: 4 Pages: 870-876
  • DOI: 10.4012/dmj.2020-253
  • NAID: 130008069736
  • ISSN: 0287-4547, 1881-1361
  • Year and Date: 2021-07-25
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Fabrication of bioactive glass coating on pure titanium by sol-dip method: Dental applications (2021)
  • Author(s): SAFAEE Sirus、VALANEZHAD Alireza、NESABI Mahdis、JAFARNIA Shiva、SANO Hideaki、SHAHABI Sima、ABE Shigeaki、WATANABE Ikuya
  • Journal Title: Dental Materials Journal Volume: 40 Issue: 4 Pages: 949-956
  • DOI: 10.4012/dmj.2020-323
  • NAID: 130008069758
  • ISSN: 0287-4547, 1881-1361
  • Year and Date: 2021-07-25
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Physical and mechanical characteristics of short fiber-reinforced resin composite in comparison with bulk-fill composites (2021)
  • Author(s): Jafarnia Shiva、Valanezhad Alireza、Shahabi Sima、Abe Shigeaki、Watanabe Ikuya
  • Journal Title: Journal of Oral Science Volume: 63 Issue: 2 Pages: 148-151
  • DOI: 10.2334/josnusd.20-0436
  • NAID: 130008009607
  • ISSN: 1343-4934, 1880-4926
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A novel multi-structural reinforced treatment on Ti implant utilizing a combination of alkali solution and bioactive glass sol (2021)
  • Author(s): Nesabi Mahdis、Valanezhad Alireza、Safaee Sirus、Odatsu Tetsurou、Abe Shigeaki、Watanabe Ikuya
  • Journal Title: Journal of the Mechanical Behavior of Biomedical Materials Volume: 124 Pages: 104837-104837
  • DOI: 10.1016/j.jmbbm.2021.104837
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Ion Capture and Release Ability of Glass Ionomer Cement Containing Nanoporous Silica Particles with Different Pore and Particle Size (2021)
  • Author(s): Endo Ryoshun、Nakanishi Ko、Bando Yosuke、Abe Shigeaki、Maruoka Haruhi、Nakamura Mariko、Akasaka Tsukasa、Yoshida Yasuhiro、Sato Yoshiaki
  • Journal Title: Materials Volume: 14 Issue: 19 Pages: 5742-5742
  • DOI: 10.3390/ma14195742
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Bone Formation Ability and Cell Viability Enhancement of MC3T3-E1 Cells by Ferrostatin-1 a Ferroptosis Inhibitor of Cancer Cells (2021)
  • Author(s): Valanezhad Alireza、Odatsu Tetsurou、Abe Shigeaki、Watanabe Ikuya
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 22 Issue: 22 Pages: 12259-12259
  • DOI: 10.3390/ijms222212259
  • NAID: 120007186858
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Density functional theory (DFT) study on molecular design of organic radical-functionalized graphene (2023)
  • Author(s): S. Abe, I. Watanabe and H. Tachikawa
  • Organizer: ISPlasma 2023
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A novel thermos responsible hydrogel composite: Controlled by infra-red irradiation (2022)
  • Author(s): S. Abe, M. Nesabi, S. Safaee, A. Hyono, Y. Era, M. Nakamura, A. Valanezhad, and I. Watanabe:
  • Organizer: KJF-ICOMEP 2022
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Development of thermos responsible composite hydrogels using Carbon Nanotube derivatives (2021)
  • Author(s): Shigeaki Abe, Yuko Era, Alireza Valanezhad, Mariko Nakamura, Tomoya Takada, and Ikuya Watanabe
  • Organizer: KJF-ICOMEP 2021
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Sustainable drug-release property of dental resin composite using nano-porous silica particles (2021)
  • Author(s): Sirus Safaee, Mahdis Nesabi, Shiva Jafarnia, Alireza Valanezhad, Yuko Era, Shigeaki Abe, and Ikuya Watanabe
  • Organizer: 第78回日本歯科理工学会
• [Presentation] 薬剤徐放能を持つ歯科用コンポジット材料の開発 (2021)
  • Author(s): Safaee,Shiva Jafarnia, 岩沼健児, 成徳英理, 中西 康, 江良祐子, Alireza Valanezhad, 中村光一, 高田知哉, 佐藤嘉晃, 渡邊郁
  • Organizer: 第43回日本バイオマテリアル学会大会