| Project/Area Number |
21K10060
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 57060:Surgical dentistry-related
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
田中 宗一 北海道大学, 大学病院, 助教 (20548200)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
吉村 善隆 北海道大学, 歯学研究院, 准教授 (30230816)
東野 史裕 北海道大学, 歯学研究院, 准教授 (50301891)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 上皮間葉転換 / ユビキチン化 / ビスホスホネート / 転移 |
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| Outline of Research at the Start |
申請者は、骨微小環境にさらされたがん細胞は上皮間葉転換(EMT)か強く誘導される事をinvivoで見出した。そのメカニズムを解析する中で、EMT促進因子Snailに結合し安定化にはたらく脱ユビキチン化酵素USP45を同定し、さらに骨粗鬆症や骨転移治療に用いられるビスホスホネート製剤ZOLがUSP45を抑制する事を生化学的に明らかにした。本研究の目的はUSP45特異的阻害剤の創出に向けた研究基盤を確立することである。
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| Outline of Annual Research Achievements |
ビスホスホネート(BP)は、骨粗鬆症治療や癌の骨転移治療に用いられており、近年乳がん患者の予後を改善することが大規模臨床試験において示された。しかしながらBPは投与後速やかに排泄され、生体内ではそのほとんどが骨に蓄積し、破骨細胞を特異的に抑制することで骨吸収阻害効果を発揮することから、軟組織臓器において直接的な抗がん効果を発揮することは考えづらい。このことから、BPによるヒト乳がん患者の予後改善効果は、骨環境を抑制することで発揮されている可能性を推測した。骨には様々なサイトカインが豊富に含まれ骨吸収が生じるとそのサイトカインは骨髄中に放出されることが明らかになっているが、なかでもTGF-βは転移促進プログラムである上皮間葉転換(EMT)を誘導することが示されている。そのため本研究においては、BPが骨吸収抑制作用によって骨髄中におけるがんのEMTを抑制する可能性について検討を進めた。まずEMTが骨髄中で促進されるか否かについてinvivoで検討した。ヒト乳がん細胞MCF7を乳腺部皮下ならびに脛骨骨髄中に同時接種し腫瘍増大後EMT促進因子Snailの発現を乳腺部腫瘍と比較しながら測定した。その結果、乳腺部腫瘍に比較して骨髄内腫瘍においてSnail発現が増加し、それに並行して上皮マーカーE-cadherinの発現が減少した。この結果より骨髄はがん細胞のEMTに好都合な環境であることが示唆された。またBPの培養細胞への添加がSnailをユビキチンプロテアソーム系での分解を促進するといった直接的なEMT抑制効果を有することも見出しており、そのメカニズムはSnailに直接的に結合しそのユビキチン化を阻害するUSP45の活性を抑制することが生化学的解析によって示された。骨におけるがん細胞のEMTは現在まで示されておらず、本研究の進展は新たな組織特異的EMTを報告できると考えている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
生化学的解析については、概ね順調に進んでいる。しかし、invivoの実験系については、遅れがある。コロナ禍において、本申請へのエフォートが避けなかった事が研究遂行の遅延につながった。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、学会への参加による、研究成果の報告等、順調にすすめるべく、本研究にエフォートをさけるものと考えている。
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