| Project/Area Number |
21K10060
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 57060:Surgical dentistry-related
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
TANAKA Soichi 北海道大学, 大学病院, 助教 (20548200)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
吉村 善隆 北海道大学, 歯学研究院, 准教授 (30230816)
東野 史裕 北海道情報大学, 医療情報学部, 教授 (50301891)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | ビスホスホネート / ユビキチン化 / 上皮間葉転換 / 骨転移 / 転移 |
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| Outline of Research at the Start |
申請者は、骨微小環境にさらされたがん細胞は上皮間葉転換(EMT)か強く誘導される事をinvivoで見出した。そのメカニズムを解析する中で、EMT促進因子Snailに結合し安定化にはたらく脱ユビキチン化酵素USP45を同定し、さらに骨粗鬆症や骨転移治療に用いられるビスホスホネート製剤ZOLがUSP45を抑制する事を生化学的に明らかにした。本研究の目的はUSP45特異的阻害剤の創出に向けた研究基盤を確立することである。
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| Outline of Final Research Achievements |
Clinical study has shown that breast cancer patients are improved overall survival by Bisphosphonate (ZOL). We investigated whether ZOL is involved in Epithelial-mesenchymal transition (EMT) in bone. We showed bone environment promotes EMT in breast cancer cells. Moreover, ZOL inhibits EMT in bone via stimulation of EMT inducing factor Snail degradation by preventing its de-ubiquitination by USP45, leading to the suppression of secondary metastases from bone.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
① ZOL製剤の投与で副作用を生じる可能性は低い。しかし長期服用や窒素含有のZOL製剤はまれに顎骨壊死をまねく。その副作用を回避するために、極めて低容量のZOL製剤によって抑制効果を生じる上皮間葉転換促進因子の探索を行ってきた。その結果からSnailを本研究におけるマーカー遺伝子として選択した。② Snailのタンパク質レベルでの発現を安定化する現在まで機能解析に関する論文報告は一報もない脱ユビキチン化酵素USP45を同定した。しかしUSP45の機能解析をおこなった報告は全くない。新たな創薬の可能性を示唆させる世界に先駆けた研究として報告できると考えている。
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