ペムブロリズマブの治療効果予測に関する薬剤感受性機構の解明

Research Project

Project/Area Number	21K10117
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 57060:Surgical dentistry-related
Research Institution	Nagasaki University
Principal Investigator	鳴瀬智史長崎大学, 病院(歯学系), 講師 (70549609)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	柳本惣市広島大学, 医系科学研究科, 教授 (10315260) 奥山紘平東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 非常勤講師 (30781968) 山田慎一富山大学, 学術研究部医学系, 准教授 (50380853)
Project Period (FY)	2021-04-01 – 2024-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help	¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000) Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000) Fiscal Year 2022: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000) Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Keywords	ペムブロリズマブ / PD-L1 / 口腔癌 / 腫瘍微小環境
Outline of Research at the Start	2019年に再発/転移頭頸部癌に対し新たな免疫チェックポイント阻害薬としてペムブロリズマブが薬事承認され、1次治療として推奨されている。ただ、これまでの免疫チェックポイント阻害薬は治療効果に個人差が大きく、当研究室ではその一因として前治療における腫瘍微小環境の変化が影響している可能性を報告してきた。本研究では口腔癌の腫瘍微小環境の遺伝子プロファイルを解析し、ペムブロリズマブの効果予測因子としてのマーカーについて検討する。これらが明らかになり、既存のマーカーであるPD-L1と組み合わせることでさらなるペムブロリズマブの適正使用および個別化医療の構築に貢献できると考える。
Outline of Annual Research Achievements	ペンブロリズマブの効果予測に関する遺伝子検索について、網羅的遺伝子解析により候補遺伝子を同定することを試みたが、十分な結果が得られず、一部予定を変更し、腫瘍微小環境でのミスマッチ遺伝子（高頻度マイクロサテライト不安定性：MSI-High）について検討を行うこととした。具体的にはペンブロリズマブを投与した20例の組織切片を利用して２重免疫染色を行い、実際の効果判定と免疫染色の状況を確認している。結果としては、MSI-Highを示したものは少数例であるが、より臨床成績と類似した結果となり、PD-L1発現にて判定する現在の方式よりもより精度が高いものとなる可能性が示唆された。さらに最終年度として口腔扁平上皮癌細胞株を使用して、ペンブロリズマブを投与することで遺伝子発現およびタンパク発現について検討する予定としている。本内容はPD-L1による現在の方式より手順が煩雑であり、実用化にはかなりの困難が予想されるが、口腔癌においてはより有用な予測因子となり得る可能性があり、希少癌でもあるため、今後適応拡大に期待できる。最終的には本研究結果はまだ未公表であり、本年度中の学会発表および欧文雑誌へ投稿を予定している。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 3: Progress in research has been slightly delayed. Reason ペンブロリズマブの効果予測因子となる候補遺伝子について、PDL-1を用いたCPS測定の結果を上回る遺伝子が同定できなかったため、別の候補遺伝子を決定し、追加研究を行うこととしている。
Strategy for Future Research Activity	今後は免疫染色で得られた結果を細胞生物学的検討をまで行い、欧文雑誌に投稿予定としている。