Development of a control method for depth of anesthesia and/or sedation applied to a selective dopamine receptor subtype ligand.

• Project/Area Number: 21K10139
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 57060:Surgical dentistry-related
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 入舩 正浩 広島大学, 医系科学研究科(歯), 名誉教授 (10176521)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 向井 明里 広島大学, 医系科学研究科(歯), 助教 (30789251) ; 吾郷 由希夫 広島大学, 医系科学研究科(歯), 教授 (50403027)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 麻酔覚醒 / ドパミン受容体リガンド / 側坐核 / 線条体 / マイクロダイアリシス法 / 脳波・筋電図測定 / ペントバルビタール / レセルピン / ドパミン受容体作動薬 / オプトジェネティクス / GBR-12909 / 麻酔・鎮静深度調節法の開発 / 視床 / 光遺伝学

Outline of Research at the Start

全身麻酔からの覚醒時や静脈内鎮静時には、覚醒遅延や意識レベルの低下により呼吸抑制や上気道閉塞を起こし重篤な肺胞低換気や低酸素血症に陥ることがある。今のところ麻酔・鎮静深度を調節しうる薬物はないが、ドパミン神経刺激が意識を覚醒させることが知られていることから、本研究では、この機序を応用した方法が麻酔・鎮静深度の調節に有効か、神経組織学的、オプトジェネティクス（光遺伝学）、行動薬理学的、神経生理学的（脳波・筋電図）実験により明確にし、選択的ドパミン（D1-D5）受容体サブタイプのリガンドを用いた新たな麻酔・鎮静深度調節法の開発を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は、全身麻酔からの覚醒時や静脈内鎮静時には、覚醒遅延や意識レベルの低下により呼吸抑制や上気道閉塞を起こし重篤な肺胞低換気や低酸素血症に陥ることがあるが、今のところ麻酔・鎮静深度を調節しうる有効な薬物はないため、ドパミン神経刺激が意識を覚醒させることが知られていることから、この機序を応用した方法が麻酔・鎮静深度の調節に有効か、行動薬理学的、マイクロダイアリシス法、オプトジェネティクスおよび神経生理学的実験により明確にし、選択的ドパミン（D1-D5）受容体サブタイプのリガンドを用いた新たな麻酔・鎮静深度調節法の開発を目指すことにある。本研究により、どのドパミン神経経路が覚醒と関係しているのか明らかにし、この神経経路を選択的に刺激するドパミン受容体サブタイプのリガンドを用いた新たな麻酔・鎮静深度調節法を開発することを目指す。
初年度の研究では、行動薬理学実験として、全身麻酔薬による鎮静や意識消失の指標としてマウスの正向反射の障害や消失をスコア化して測定した。静脈麻酔薬のペントバルビタールは20 mg/kgでは正向反射消失を示すマウスはいなかったが、軽度正向反射が障害された鎮静状態であった。また、ペントバルビタールは用量依存性に正向反射を消失させた。マイクロダイアリシス法によるドパミン量の測定では、ペントバルビタールは側坐核と線条体の両部位においてドパミン量を減少させた。ドパミン取り込み阻害薬のGBR-12909は有意に側坐核のドパミン量を増加させ、20 mg/kgのペントバルビタール投与による正向反射スコアを減少させることが明らかになった。しかし、正向反射消失作用には影響しなかった。
本年度の研究では、初年度の研究をさらに発展させ、ドパミン枯渇薬のレセルピンが側坐核のドパミン量を有意に減少させ、正向反射に及ぼすペントバルビタールの作用を増強することを明らかにした。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

当初の予定では、神経生化学的手法（マイクロダイアリシス法）とオプトジェネティクス（光遺伝学）の遺伝子工学技術を用いて、側坐核のニューロンにチャネルロドプシン2（ChR2）を発現させた後、これを光刺激して神経興奮させることにより全身麻酔薬や鎮静薬からの覚醒を早めるか（オプトジェネティクス・マイクロダイアリシス実験）、明らかにする予定であった。しかし、残りの研究期間を考慮すると、これを遂行するのは困難と思われた。そこで、今後の研究では、これまでの研究成果をさらに発展させるため、脳波・筋電図測定を行い、行動薬理学実験で得られたデータの正当性を確認することとする。

Strategy for Future Research Activity

これまでの研究で、マウスの正向反射スコアの測定を行い、静脈麻酔薬のペントバルビタールによる鎮静作用と意識消失作用を区別することが可能であることがわかった。また、マイクロダイアリシス法を用いて、ペントバルビタールは側坐核と線条体の両部位においてドパミン量を減少させた。ドパミン取り込み阻害薬のGBR-12909は有意に側坐核のドパミン量を増加させ、鎮静量のペントバルビタール投与後の正向反射スコアを減少させることが明らかになった。さらに、ドパミン枯渇薬のレセルピンは投与3時間後で側坐核のドパミン量を有意に減少させ、鎮静量のペントバルビタール投与で正向反射を消失させることが明らかになった。しかし、正向反射の障害や消失は感覚神経の入力だけでなく、運動神経の出力を遮断することでも起こり得る。したがって、今後の研究では、これまでの研究成果をさらに発展させるため、脳波・筋電図測定を行い、行動薬理学実験で得られたデータの正当性を確認することとする。

Research Products

• [Journal Article] Pentobarbital may protect against neurogenic inflammation after surgery via inhibition of substance P release from peripheral nerves of rats. (2022)
  • Author(s): Onizuka, C., Irifune, M., Mukai, A., Shimizu, Y., Doi,M., Oue,K., Yoshida, M., Kochi, Y., Imado, E., Kanematsu, T., Nakamura, Y., Morioka, M., Nakata. Y. and Sakai、N.
  • Journal Title: Neuroscience Letters Volume: 771 Pages: 136467-136467
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2022.136467
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Real-time assessment of swallowing sound using an electronic stethoscope and an artificial intelligence system. (2022)
  • Author(s): Suzuki K, Shimizu Y, Ohshimo S, Oue K, Saeki N, Sadamori T, Tsutsumi Y, Irifune M, Shime N.
  • Journal Title: Clinical and Experimental Dental Research Volume: 8 Issue: 1 Pages: 225-230
  • DOI: 10.1002/cre2.531
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Effects of antipsychotics on intravenous sedation with midazolam and propofol during dental treatment for patients with intellectual disabilities (2022)
  • Author(s): Oda Y.、Yoshida K.、Kawano R.、Yoshinaka T.、Oda A.、Takahashi T.、Oue K.、Mukai A.、Irifune M.、Okada Y.
  • Journal Title: Journal of Intellectual Disability Research Volume: 66 Issue: 4 Pages: 323-331
  • DOI: 10.1111/jir.12913
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mirogabalin alleviates nociceptive hypersensitivity without causing sedation in a mouse model of post-traumatic trigeminal neuropathy (2022)
  • Author(s): Kochi Takahiro、Nakamura Yoki、Ma Simeng、Uemoto Suzuna、Hisaoka-Nakashima Kazue、Irifune Masahiro、Morioka Norimitsu
  • Journal Title: Behavioural Brain Research Volume: 425 Pages: 113829-113829
  • DOI: 10.1016/j.bbr.2022.113829
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prenatal exposure to valproic acid causes allodynia associated with spinal microglial activation (2022)
  • Author(s): Imado E, Sun S, Abawa AR, Tahara T, Kochi T, Huynh TNB, Asano S, Hasebe S, Nakamura Y, Hisaoka-Nakashima K, Kotake Y, Irifune M, Tsuga K, Takuma K, Morioka N, Kiguchi N, Ago Y.
  • Journal Title: Neurochemistry International Volume: 160 Pages: 105415-105415
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2022.105415
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Difficult intubation and postoperative aspiration pneumonia associated with Moebius syndrome: a case report (2022)
  • Author(s): Oda Aya、Oue Kana、Oda Yuki、Taguchi Shima、Takahashi Tamayo、Mukai Akari、Doi Mitsuru、Shimizu Yoshitaka、Irifune Masahiro、Yoshida Mitsuhiro
  • Journal Title: BMC Anesthesiology Volume: 22 Issue: 1 Pages: 316-316
  • DOI: 10.1186/s12871-022-01859-3
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Usefulness of tranexamic acid administration during sagittal split ramus osteotomy (2021)
  • Author(s): Yoshida M, Ono S, Shimizu Y, Oue K, Mukai A, Doi M, Irifune M
  • Journal Title: J Craniofac Surg Volume: 32(1) Issue: 1 Pages: 273-276
  • DOI: 10.1097/scs.0000000000007019
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Syntaxin 3 interacts with serotonin transporter and regulates its function. (2021)
  • Author(s): Motoike, S., Taguchi, K., Harada, K., Asano, M., Hide, I. Tanaka, S. Irifune, M. and Sakai,
  • Journal Title: J. Pharmacol. Sci. Volume: 145 Issue: 4 Pages: 297-307
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2021.01.007
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Expression of PRIP, a phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate binding protein, attenuates PI3K/AKT signaling and suppresses tumor growth in a xenograft mouse model (2021)
  • Author(s): Maetani Yuka、Asano Satoshi、Mizokami Akiko、Yamawaki Yosuke、Sano Tomomi、Hirata Masato、Irifune Masahiro、Kanematsu Takashi
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 552 Pages: 106-113
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.03.045
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pretreatment with High Mobility Group Box-1 Monoclonal Antibody Prevents the Onset of Trigeminal Neuropathy in Mice with a Distal Infraorbital Nerve Chronic Constriction Injury (2021)
  • Author(s): Kochi Takahiro、Nakamura Yoki、Ma Simeng、Hisaoka-Nakashima Kazue、Wang Dengli、Liu Keyue、Wake Hidenori、Nishibori Masahiro、Irifune Masahiro、Morioka Norimitsu
  • Journal Title: Molecules Volume: 26 Issue: 7 Pages: 2035-2035
  • DOI: 10.3390/molecules26072035
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Efficacy of Chest Compressions Performed on Patients in Dental Chairs Versus on the Floor (2021)
  • Author(s): Shimizu Y, Sadamori T, Saeki N, Mukai A, Doi M, Oue K, Yoshida M, Irifune M
  • Journal Title: Anesth Prog Volume: 68(2) Issue: 2 Pages: 85-89
  • DOI: 10.2344/anpr-68-01-07
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 静脈麻酔から覚醒後の悪心・嘔吐におけるラット延髄最後野のドーパミン神経とセロトニン 神経の関与―行動薬理学実験及び脳マイクロダイアリシス法による検討― (2022)
  • Author(s): 佐々木 詩佳，入舩 正浩，今戸 瑛二，本池 芹佳，小田 綾，大植 香菜，吉田 充広， 吾郷 由希夫
  • Organizer: 第50回日本歯科麻酔学会総会・学術集会
• [Presentation] 自閉スペクトラム症モデルマウスにおける持続的なアロディニアの発現と脊髄内ミクログ リア活性化の関与 (2022)
  • Author(s): 今戸 瑛二，入舩 正浩，吾郷 由希夫
  • Organizer: 第50回日本歯科麻酔学会総会・学術集会
• [Presentation] 胎生期バルプロ酸投与マウスは熱刺激およびカプサイシン誘発痛の増大と機械的アロディニアを示す (2021)
  • Author(s): 今戸 瑛二, 浅野 智志, 中村 庸輝, 中島 一恵, 森岡 徳光, 津賀 一弘, 入舩 正浩, 田熊 一敞, 吾郷 由希夫
  • Organizer: 第139回日本薬理学会近畿部会
• [Presentation] Difficult intubation and postoperative aspiration pneumonia associated with Moebius syndrome: case report (2021)
  • Author(s): Oda A, Oue K, Oda Y, Mukai A, Doi M, Shimizu Y, Yoshida M, Irifune M
  • Organizer: The Anesthesiology annual meeting
• [Presentation] 重度の慢性閉塞性肺疾患患者に対し鎮痛を主体とした鎮静法により口腔外科手術を行った2症例 (2021)
  • Author(s): 高橋 珠世, 吉田 充広, 神尾 尚伸, 小田 綾, 好中 大雅, 大植 香菜, 向井 明里, 土井 充, 清水 慶隆, 入舩 正浩
  • Organizer: 第49回日本歯科麻酔学会総会・学術集会
• [Presentation] 筋弛緩薬からの回復遅延を契機に脊髄性筋萎縮症と診断された1症例 (2021)
  • Author(s): 小田 綾, 大植 香菜, 高橋 珠世, 好中 大雅, 向井 明里, 清水 慶隆, 吉田 充広, 入舩 正浩
  • Organizer: 第49回日本歯科麻酔学会総会・学術集会