Development of a control method for depth of anesthesia and/or sedation applied to a selective dopamine receptor subtype ligand.

• Project/Area Number: 21K10139
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 57060:Surgical dentistry-related
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 入舩 正浩 広島大学, 医系科学研究科(歯), 名誉教授 (10176521)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 向井 明里 広島大学, 医系科学研究科(歯), 助教 (30789251) ; 吾郷 由希夫 広島大学, 医系科学研究科(歯), 教授 (50403027)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 麻酔覚醒 / ドパミン受容体リガンド / 側坐核 / 線条体 / マイクロダイアリシス法 / 脳波・筋電図測定 / ペントバルビタール / レセルピン / ドパミン受容体作動薬 / オプトジェネティクス / GBR-12909 / 麻酔・鎮静深度調節法の開発 / 視床 / 光遺伝学

Outline of Research at the Start

全身麻酔からの覚醒時や静脈内鎮静時には、覚醒遅延や意識レベルの低下により呼吸抑制や上気道閉塞を起こし重篤な肺胞低換気や低酸素血症に陥ることがある。今のところ麻酔・鎮静深度を調節しうる薬物はないが、ドパミン神経刺激が意識を覚醒させることが知られていることから、本研究では、この機序を応用した方法が麻酔・鎮静深度の調節に有効か、神経組織学的、オプトジェネティクス（光遺伝学）、行動薬理学的、神経生理学的（脳波・筋電図）実験により明確にし、選択的ドパミン（D1-D5）受容体サブタイプのリガンドを用いた新たな麻酔・鎮静深度調節法の開発を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

全身麻酔からの覚醒時や静脈内鎮静時には、覚醒遅延や意識レベルの低下により呼吸抑制や上気道閉塞を起こし重篤な肺胞低換気や低酸素血症に陥ることがあるが、今のところ麻酔・鎮静深度を調節しうる有効な薬物はない。ドパミン神経刺激が意識を覚醒させることが知られていることから、本研究では、この機序を応用した方法が麻酔・鎮静深度の調節に有効か明確にし、ドパミン受容体リガンドを用いた新たな麻酔・鎮静深度調節法を開発することを目指す。
初年度の研究では、行動薬理学実験として、全身麻酔薬による鎮静や意識消失の指標としてマウスの正向反射の障害や消失をスコア化して測定した。静脈麻酔薬のペントバルビタールは20 mg/kgでは正向反射消失を示すマウスはいなかったが、軽度正向反射が障害された鎮静状態であった。また、ペントバルビタールは用量依存性に正向反射を消失させた。マイクロダイアリシス法によるドパミン量の測定では、ペントバルビタールは側坐核と線条体の両部位においてドパミン量を減少させた。ドパミン取り込み阻害薬のGBR-12909は有意に側坐核のドパミン量を増加させ、20 mg/kgのペントバルビタール投与による正向反射スコアを減少させることが明らかになった。しかし、正向反射消失作用には影響しなかった。
次年度の研究では、初年度の研究をさらに発展させ、ドパミン枯渇薬のレセルピンが側坐核のドパミン量を有意に減少させ、正向反射に及ぼすペントバルビタールの作用を増強することを明らかにした。
最終年度では、脳波・筋電図測定を行い、行動薬理学実験で得られたデータの正当性を確認した。鎮静量（20 mg/kg）のペントバルビタールはθ、αおよびβ波を増強したが筋電図の抑制は認めなかった。一方、麻酔量（40 mg/kg）ではθ、α、β波だけでなくδ波も増強し、筋電図も抑制され、鎮静と麻酔を明確に区別できた。

Research Products

• [Journal Article] A Behavioral and Electroencephalographic Study of Anesthetic State Induced by MK-801 Combined with Haloperidol, Ketamine and Riluzole in Mice (2024)
  • Author(s): Kikuchi Yuka、Irifune Masahiro、Yoshinaka Taiga、Oue Kana、Takahashi Tamayo、Oda Aya、Kamio Hisanobu、Imamura Serika、Sasaki Utaka、Imado Eiji、Ago Yukio、Okada Yoshiyuki
  • Journal Title: Anesthesia & Analgesia Volume: Online ahead of print Issue: 5 Pages: 1-11
  • DOI: 10.1213/ane.0000000000006900
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] N-methyl-d-aspartate receptors and glycinergic transmission, respectively, mediate muscle relaxation and immobility of pentobarbital in mice (2023)
  • Author(s): Mukai Akari、Irifune Masahiro、Shimizu Yoshitaka、Doi Mitsuru、Kikuchi Yuka、Katayama Sotaro、Oue Kana、Yoshida Mitsuhiro、Ago Yukio、Okada Yoshiyuki、Morioka Norimitsu、Nakata Yoshihiro、Sakai Norio
  • Journal Title: Neuroscience Letters Volume: 802 Pages: 137175-137175
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2023.137175
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pentobarbital may protect against neurogenic inflammation after surgery via inhibition of substance P release from peripheral nerves of rats. (2022)
  • Author(s): Onizuka, C., Irifune, M., Mukai, A., Shimizu, Y., Doi,M., Oue,K., Yoshida, M., Kochi, Y., Imado, E., Kanematsu, T., Nakamura, Y., Morioka, M., Nakata. Y. and Sakai、N.
  • Journal Title: Neuroscience Letters Volume: 771 Pages: 136467-136467
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2022.136467
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Real-time assessment of swallowing sound using an electronic stethoscope and an artificial intelligence system. (2022)
  • Author(s): Suzuki K, Shimizu Y, Ohshimo S, Oue K, Saeki N, Sadamori T, Tsutsumi Y, Irifune M, Shime N.
  • Journal Title: Clinical and Experimental Dental Research Volume: 8 Issue: 1 Pages: 225-230
  • DOI: 10.1002/cre2.531
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Effects of antipsychotics on intravenous sedation with midazolam and propofol during dental treatment for patients with intellectual disabilities (2022)
  • Author(s): Oda Y.、Yoshida K.、Kawano R.、Yoshinaka T.、Oda A.、Takahashi T.、Oue K.、Mukai A.、Irifune M.、Okada Y.
  • Journal Title: Journal of Intellectual Disability Research Volume: 66 Issue: 4 Pages: 323-331
  • DOI: 10.1111/jir.12913
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mirogabalin alleviates nociceptive hypersensitivity without causing sedation in a mouse model of post-traumatic trigeminal neuropathy (2022)
  • Author(s): Kochi Takahiro、Nakamura Yoki、Ma Simeng、Uemoto Suzuna、Hisaoka-Nakashima Kazue、Irifune Masahiro、Morioka Norimitsu
  • Journal Title: Behavioural Brain Research Volume: 425 Pages: 113829-113829
  • DOI: 10.1016/j.bbr.2022.113829
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prenatal exposure to valproic acid causes allodynia associated with spinal microglial activation (2022)
  • Author(s): Imado E, Sun S, Abawa AR, Tahara T, Kochi T, Huynh TNB, Asano S, Hasebe S, Nakamura Y, Hisaoka-Nakashima K, Kotake Y, Irifune M, Tsuga K, Takuma K, Morioka N, Kiguchi N, Ago Y.
  • Journal Title: Neurochemistry International Volume: 160 Pages: 105415-105415
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2022.105415
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Difficult intubation and postoperative aspiration pneumonia associated with Moebius syndrome: a case report (2022)
  • Author(s): Oda Aya、Oue Kana、Oda Yuki、Taguchi Shima、Takahashi Tamayo、Mukai Akari、Doi Mitsuru、Shimizu Yoshitaka、Irifune Masahiro、Yoshida Mitsuhiro
  • Journal Title: BMC Anesthesiology Volume: 22 Issue: 1 Pages: 316-316
  • DOI: 10.1186/s12871-022-01859-3
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Usefulness of tranexamic acid administration during sagittal split ramus osteotomy (2021)
  • Author(s): Yoshida M, Ono S, Shimizu Y, Oue K, Mukai A, Doi M, Irifune M
  • Journal Title: J Craniofac Surg Volume: 32(1) Issue: 1 Pages: 273-276
  • DOI: 10.1097/scs.0000000000007019
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Syntaxin 3 interacts with serotonin transporter and regulates its function. (2021)
  • Author(s): Motoike, S., Taguchi, K., Harada, K., Asano, M., Hide, I. Tanaka, S. Irifune, M. and Sakai,
  • Journal Title: J. Pharmacol. Sci. Volume: 145 Issue: 4 Pages: 297-307
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2021.01.007
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Expression of PRIP, a phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate binding protein, attenuates PI3K/AKT signaling and suppresses tumor growth in a xenograft mouse model (2021)
  • Author(s): Maetani Yuka、Asano Satoshi、Mizokami Akiko、Yamawaki Yosuke、Sano Tomomi、Hirata Masato、Irifune Masahiro、Kanematsu Takashi
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 552 Pages: 106-113
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.03.045
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pretreatment with High Mobility Group Box-1 Monoclonal Antibody Prevents the Onset of Trigeminal Neuropathy in Mice with a Distal Infraorbital Nerve Chronic Constriction Injury (2021)
  • Author(s): Kochi Takahiro、Nakamura Yoki、Ma Simeng、Hisaoka-Nakashima Kazue、Wang Dengli、Liu Keyue、Wake Hidenori、Nishibori Masahiro、Irifune Masahiro、Morioka Norimitsu
  • Journal Title: Molecules Volume: 26 Issue: 7 Pages: 2035-2035
  • DOI: 10.3390/molecules26072035
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Efficacy of Chest Compressions Performed on Patients in Dental Chairs Versus on the Floor (2021)
  • Author(s): Shimizu Y, Sadamori T, Saeki N, Mukai A, Doi M, Oue K, Yoshida M, Irifune M
  • Journal Title: Anesth Prog Volume: 68(2) Issue: 2 Pages: 85-89
  • DOI: 10.2344/anpr-68-01-07
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 静脈麻酔から覚醒後の悪心・嘔吐におけるラット延髄最後野のドーパミン神経とセロトニン 神経の関与―行動薬理学実験及び脳マイクロダイアリシス法による検討― (2022)
  • Author(s): 佐々木 詩佳，入舩 正浩，今戸 瑛二，本池 芹佳，小田 綾，大植 香菜，吉田 充広， 吾郷 由希夫
  • Organizer: 第50回日本歯科麻酔学会総会・学術集会
• [Presentation] 自閉スペクトラム症モデルマウスにおける持続的なアロディニアの発現と脊髄内ミクログ リア活性化の関与 (2022)
  • Author(s): 今戸 瑛二，入舩 正浩，吾郷 由希夫
  • Organizer: 第50回日本歯科麻酔学会総会・学術集会
• [Presentation] 胎生期バルプロ酸投与マウスは熱刺激およびカプサイシン誘発痛の増大と機械的アロディニアを示す (2021)
  • Author(s): 今戸 瑛二, 浅野 智志, 中村 庸輝, 中島 一恵, 森岡 徳光, 津賀 一弘, 入舩 正浩, 田熊 一敞, 吾郷 由希夫
  • Organizer: 第139回日本薬理学会近畿部会
• [Presentation] Difficult intubation and postoperative aspiration pneumonia associated with Moebius syndrome: case report (2021)
  • Author(s): Oda A, Oue K, Oda Y, Mukai A, Doi M, Shimizu Y, Yoshida M, Irifune M
  • Organizer: The Anesthesiology annual meeting
• [Presentation] 重度の慢性閉塞性肺疾患患者に対し鎮痛を主体とした鎮静法により口腔外科手術を行った2症例 (2021)
  • Author(s): 高橋 珠世, 吉田 充広, 神尾 尚伸, 小田 綾, 好中 大雅, 大植 香菜, 向井 明里, 土井 充, 清水 慶隆, 入舩 正浩
  • Organizer: 第49回日本歯科麻酔学会総会・学術集会
• [Presentation] 筋弛緩薬からの回復遅延を契機に脊髄性筋萎縮症と診断された1症例 (2021)
  • Author(s): 小田 綾, 大植 香菜, 高橋 珠世, 好中 大雅, 向井 明里, 清水 慶隆, 吉田 充広, 入舩 正浩
  • Organizer: 第49回日本歯科麻酔学会総会・学術集会