抗菌薬治療に伴う薬剤耐性菌出現の実態解明ならびにそのメカニズム解明
| Project/Area Number |
21K10403
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 58020:Hygiene and public health-related: including laboratory approach
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| Research Institution | Nara Medical University |
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Principal Investigator |
中野 竜一 奈良県立医科大学, 医学部, 准教授 (80433712)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
矢野 寿一 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (20374944)
遠藤 史郎 東北医科薬科大学, 医学部, 准教授 (40614491)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 薬剤耐性菌 / 発現調節機構 / β-ラクタマーゼ / 抗菌薬 / グラム陰性桿菌 / カルバペネム耐性菌 / カルバペネマーゼ / 抗菌薬治療 / 耐性獲得 / 挿入配列（IS） |
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| Outline of Research at the Start |
医療現場において感染症治療を進めている内に、薬剤耐性菌が出現し治療に難渋する例が散見される。その要因として耐性遺伝子獲得や突然変異獲得が挙げられるが、生体内においてどのような条件によって耐性化しているか、またそれらの特徴について不明な点が多い。本研究ではカルバペネム耐性菌が出現するメカニズムを明らかにし、耐性菌を生み出さない条件を提案することを目的とし、次の3つの研究課題に取り組む。
課題1．抗菌薬治療中に耐性獲得した病原菌の実態ならびに耐性機構を明らかにする
課題2．どのような抗菌薬添加条件が耐性獲得に導くか再現実験にて立証する
課題3．耐性機構の不明な菌株についてそのメカニズムを解明する
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| Outline of Annual Research Achievements |
医療現場において、感染症治療を進めている内に薬剤耐性菌が出現し、治療に難渋する例が散見される。薬剤耐性菌の出現するメカニズムの一つに耐性遺伝子の獲得が挙げられる。2022年度はカルバペネム耐性菌から新たに発見されたカルバペネマーゼ産生株についてその特徴を明らかにした。本邦で分離された多剤耐性Providencia rettgeriについて、その耐性機構を解析したところ新規カルバペネマーゼ遺伝子IMP-70を保有することが判った。さらに第3世代セファロスポリンへの耐性を示す新規のESBL遺伝子CTX-M-253とセファマイシン系に耐性を示すAmpC β-ラクタマーゼ遺伝子MOX-1も同時に保有している事が判った。ゲノム解析を行ったところ、ISなど転位因子が多くコードされており、既報の耐性遺伝子コード領域が複雑に組み合わさってこの耐性プラスミドが構築された可能性が推測された。多剤耐性P. rettgeriの報告が少ない中において、多様な耐性遺伝子を保有し、複雑にその耐性遺伝子を構築している本菌株の性状を初めて明らかにした。今後この菌種における動向にも注視する必要が考えられた。
薬剤耐性菌の拡がりは動物や家畜でも認められる。臨床現場でも散見される第3世代セファロスポリン耐性大腸菌について、家畜（牛、豚）での分離状況を明らかにした。分離頻度は牛15.3％、豚5.3％とそれまでの報告より高く、多くがCTX-M遺伝子を保有していた。最も多く分離されたCTX-M-14遺伝子は人からも多く分離されるが、ゲノム型やプラスミド型など共通性は認められず、同じ耐性株を共有している形跡は確認されなかった。しかしながら、家畜農家においては家畜と共通した株も存在しており濃厚接触により拡散される可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本邦で初めて分離された新規カルバペネマーゼ遺伝子IMP-70保有P. rettgeriについて、遺伝学的特徴ならびにその出現背景について明らかにした。カルバペネム耐性腸内細菌目は世界的にその動向が注目されているが、多剤耐性P. rettgeriの詳細は不明な点が多い。抗菌薬治療が制約され治療難渋化が危惧されるため、本研究成果は臨床現場での検出や治療において一助になるものと思われる。感染症対策の一面からも、本菌株の存在が理解されるきっかけとなり、今後さらにその動向を注視する事が期待される。
薬剤耐性菌はワンヘルスの概念から動物や環境への拡がりが懸念されている。本研究では家畜を対象として第3世代セファロスポリン耐性大腸菌の詳細を明らかにしたが、人との直接的な関与はあまり無いことが確認された。人で拡がる薬剤耐性菌について、家畜を由来としている可能性が低い事から、環境などからの拡散も懸念された。これら研究成果は学会ならびに国際誌にて発表している。全般的に順調に進展していると判断される。
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| Strategy for Future Research Activity |
カルバペネマーゼ産生株の遺伝学的特徴ならびにワンヘルスの概念による薬剤耐性菌の拡がりについて、予定通り研究を進めることができた。今後も引き続きカルバペネマーゼ産生株ならびにカルバペネマーゼ非産生カルバペネム耐性菌について、遺伝学的背景ならびに耐性獲得機構の解明を目指す。研究の進行にあたって、これまで協力して頂いている各医療機関の検査部や検査会社と連携し、耐性株の収集ならびに解析を進めて行く。これまでは各医療機関において新型コロナウイルス感染症への対策に追われている状況のため、耐性株の収集が遅れている傾向にあった。5類感染症への移行に伴い、耐性株の収集も進むことを期待している。今後は、保存菌株ならびに収集される耐性株を対象に耐性遺伝子の拡がりや耐性因子獲得機構の解明を目指して実験を進める予定である。また、耐性機構の不明な菌株が確認された際には、そのメカニズムを解明する。
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Report
(2 results)
Research Products
(11 results)
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[Presentation] Genetic relatedness of third-generation cephalosporin-resistant Escherichia coli among livestock, farmers, and patients in Japan2022
Author(s)
Nakano R, Nakano A, Nishisouzu R, Hikosaka K, Suzuki Y, Kamoshida G, Shigeru T, Kasahara K, Ono Y, Yano H.
Organizer
32nd International Congress of Antimicrobial Chemotherapy
Related Report
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[Presentation] Molecular and epidemiological characteristics of carbapenemase-producing Enterobacterales clinical isolates in Nara, Japan2022
Author(s)
Kishi R, Nakano R, Nakano A, Suzuki Y, Horiuchi S, Saito K, Watanabe M, Morita R, Kawabe T, Yano H
Organizer
32nd International Congress of Antimicrobial Chemotherapy
Related Report
Int'l Joint Research
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