危険ドラッグとして乱用されるオピオイド系薬物の実質的なリスク評価研究

Research Project

Project/Area Number	21K10410
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 58020:Hygiene and public health-related: including laboratory approach
Research Institution	Osaka Institute of Public Health
Principal Investigator	淺田安紀子地方独立行政法人大阪健康安全基盤研究所, 衛生化学部, 主任研究員 (80622753)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	田中未紗地方独立行政法人大阪健康安全基盤研究所, 衛生化学部, 研究員 (90910472)
Project Period (FY)	2021-04-01 – 2025-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help	¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000) Fiscal Year 2024: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000) Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000) Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000) Fiscal Year 2021: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
Keywords	危険ドラッグ
Outline of Research at the Start	規制薬物の構造を基に設計された『危険ドラッグ』の乱用をはじめとして、薬物乱用は憂慮すべき社会問題のひとつである。本研究では、そのなかでも中枢神経抑制作用を有するオピオイド系薬物を対象に薬理活性の評価及びヒト代謝物の同定を実施する。さらに代謝物・分解物についても薬理活性評価を実施し、生体内での構造変化をも考慮した薬物の危険性について総合的な評価を行う。
Outline of Annual Research Achievements	既存の規制薬物に類似した化学構造を有する『危険ドラッグ』の乱用は、大きな社会問題のひとつである。本研究では、危険ドラッグの中でも中枢神経抑制作用を有するオピオイド系薬物を対象として、複数の系による薬理活性の評価及び分解物・ヒト代謝物の同定を実施する。さらに分解物・代謝物についても薬理活性評価を実施し、生体内での構造変化を考慮したオピオイド系薬物の危険性について総合的な評価を行うことを目的としている。前年度までにヒトリコンビナント受容体を用いた機能評価試験によって受容体アゴニスト活性を確認した８種類のオピオイド系薬物について、原理の異なる評価系において一部の化合物のアゴニスト活性がうまく測定できない問題が生じていた。本年度はまず、その問題の解決を試みた。原因としてオピオイド系薬物溶液の濃度および溶媒（ジメチルスルホキシド）濃度、希釈系列の倍率設定もしくは用いた細胞のロットの違いによる影響が疑われたため、条件を変更しながら再度同じオピオイド系薬物の活性評価を複数回実施、結果の比較を行った。この際、うまく測定できなかった細胞とは異なるロットの細胞を用いて比較試験を実施したところ、細胞のシグナル応答について明確に差が生じることが判明した。同じロット間で再現性がみられたことから、測定の問題は細胞のロットに起因するものであると考えられた。次年度はオピオイド系薬物の合成・活性評価数の増加に取り組み、その中から選定したモデル化合物を用いて分解物の探索・同定を行う予定である。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 4: Progress in research has been delayed. Reason 前年度に生じていた評価系の問題解決に時間を要したため、合成および活性評価を完了した薬物数が想定に達していない。また、所属する研究所の移転実施に伴う研究外の業務量が多く、研究実施に必要な時間を確保できなかった。
Strategy for Future Research Activity	引き続きオピオイド系薬物の合成を実施し、そのヒトオピオイド受容体活性能について、評価数を増やしていく。並行して、これまで評価を行ってきたオピオイド系薬物の中から複数のモデル化合物を選定し、酸・塩基条件下での分解物生成について検討を実施する。構造に変化のあった薬物については、可能であれば精製もしくは化学合成により必要量を確保したうえで活性評価を検討する。