吻側延髄腹内側部に連絡する新経路が及ぼす口腔顔面慢性疼痛への役割
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21K11256
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 59010:Rehabilitation science-related
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| Research Institution | Osaka University of Human Sciences |
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Principal Investigator |
杉生 真一 大阪人間科学大学, 保健医療学部, 教授 (90397688)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | 三叉神経脊髄路核尾側亜核 / 吻側延髄腹内側部 / 神経障害性疼痛 / c-Fos / GABA / 三叉神経 / ERK / セロトニン / 口腔顔面領域 / 下行疼痛調節系 / 生理活性物質 |
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| Outline of Research at the Start |
口腔顔面領域から上位中枢への侵害情報伝達を調節する機構として、下行性疼痛調節系が知られており、吻側延髄腹内側部：Rostral ventromedial medulla（RVM）はその主要部をなす。以前、RVMと三叉神経脊髄路核中間亜核（Vi）と尾側亜核（Vc）との移行部（Vi/Vc）間に新しい相互連絡経路（RVM⇔Vi/Vc）を見いだした。しかし、RVM⇔Vi/Vcが、侵害情報受容後の経時的変化や、病態モデルなどの状況次第で、どのように疼痛制御を行っているのかは不明である。本研究では、口腔顔面領域における慢性疼痛下での、RVM⇔Vi/Vcが及ぼす疼痛制御のメカニズムの解明を行う。
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| Outline of Annual Research Achievements |
口腔顔面領域の一次中継核である三叉神経脊髄路核中間亜核（Vi）と尾側亜核（Vc）の移行部（Vi/Vc）と下行性疼痛調節を担う吻側延髄腹内側部：Rostral ventromedial medulla（RVM）に連絡するVi/VcのVc領域での役割を調べるために、三叉神経第3枝の下顎神経の枝である左側（L）下歯槽神経（IAN）を切断し、右側（R）IANは無処置の動物をCut群とし、またLのIANを無切断で露出のみ、RのIANは無処置の動物をSham群とした。手術2週後にCut群とSham群の動物動態をデジタルVon Freyテストにより、調べた結果、三叉神経第2枝の支配領域の口髭部皮膚領域での機械的疼痛逃避行動を引き起こす閾値（g）は、Sham群（L：16.5±3.9, R：14.0±2.5）を示し、Cut群（L：8.2±1.6, R：16.2±4.3）を示した。Cut群Lの閾値は、Sham群Lに比べ有意な減少を認めたことにより、Cut群を神経障害性疼痛のモデルとして確立した。これらの動物を使用し、三叉神経第2枝の中枢側のVcI/II層領域のFosとGABAの発現数について調べた結果、Cut群LのFosは、Sham群Lに比べ有意に増加した。これらの結果から、Cut群はSham群に比べ、VcI/II層領域での2次ニューロンの活動性が亢進していることが示された。一方Cut群LのGABAの発現は、Cut群R、Sham群LとSham群Rに比べ有意に減少した。これらの結果から、Cut群はSham群に比べ、VcI/IIでのGABA作動性抑制の欠如が示された。
以上の結果から、口腔顔面領域における神経障害性疼痛時にGABAが減少したことで、VcI/II層の抑制の欠如が起こり、その結果Fosの発現（2次ニューロンの活性）を増加させ、神経障害性疼痛が生じている可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
IANのLを切断した神経障害性モデル動物における侵害情報受容後の疼痛制御を行う延髄の神経活動の状況を調べている。これまでに、上記の神経障害性モデルにおける三叉神経2枝（V2）領域である口髭部皮膚への侵害情報受容後のFosとGABAの発現の変化を調べた。V2領域のFosとGABAの発現数については、Sham群のFos（L:8.5±0.6, R：1.0±0.4）であり、Cut群のFos（L：17.0±1.3, R：0.5±0.3）であった。Cut群LのFosは、Cut群R、Sham群L、Sham群Rにに比べ有意に増加した。この結果から、Cut群はSham群に比べ、VcI/II層領域での侵害情報受容後の二次ニューロンの活動性が亢進していることが示された。一方、Sham群のGABA（L：39.0±1.7, R：40.5±1.3）であり、Cut群は（L：22.8±1.9, R：39.8±1.3）であった。Cut群LのGABAは、Cut群R、Sham群L、Sham群Rに比べ有意に減少した。この結果から、Cut群LはSham群に比べ、V2領域でのGABA作動性抑制の欠如が示された。V3領域のFosとGABAの発現数については、Sham群のFos（L：2.8±0.5, R：0.0±0.0）であり、Cut群のFos（L：1.0±0.4, R：0.0±0.0）であった。Sham群とCut群のFosは、共に発現量は少なかった。Sham群のGABA（L：42.3.0±1.1, R：38.3.5±1.3）であり、Cut群のGABAは（L：22.8±1.9, R：37.0±1.9）であった。Cut群LのGABAは、Cut群R、Sham群L、Sham群Rに比べ有意に減少した。この結果から、V2領域と同様にCut群左はSham群に比べ、V3領域でのGABA作動性抑制の欠如が示された。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後、新規モデルとして、三叉神経第2枝の上顎神経の枝である眼窩下神経を絞扼したモデル（ION CCI）を作成し、新たな神経障害性モデルの確立と、そのモデルの侵害情報受容後の疼痛制御を調べる。口腔顔面領域の一次中継核でVi/Vcの活動は深部組織からの影響を受けることから、咬筋の侵害情報受容後にVi/Vcが、どのような影響を受けるかについて検討する。先行研究では、咬筋の炎症後にVi/VcのFos発現の増加が顕著に認められており、ION CCIでのVi/Vcの活動性は、絞扼していないモデルに比べ活動性の増加を示すと考える。また本研究で使用したモデル動物との違いをVi/Vc領域とVc領域での生理活性物質の変化を調べることで、RVMに連絡する口腔顔面領域の慢性痛の役割の一端を解明する。
さらにVi/Vc領域とVc領域での各々の生理活性物質の変化を調べるために、神経損傷モデルのRVMの5-HT作動性ニューロンが入力するVi/Vcへセロトニン-サポリン（SERT-Sap）を注入し、RVM内の5-HT作動性ニューロンを、逆行性に削除したモデル（神経損傷SERT-Sap）と、対照モデルとして、ブランクサポリン（Bl-Sap）を注入したモデル（神経損傷Bl-Sap）を作成し、Fosおよび生理活性物質の染色を行う。また、末梢神経損傷によりグリアの活性化が誘導され、活性化グリアが二次ニューロンの興奮性を変化させるため、RVMとVi/Vcでの、ERKとアストログリアおよび、ERKとミクログリアの二重染色をそれぞれ行い、神経障害性疼痛時のグリアが及ぼすRVMとVi/Vcの相互連絡への影響を検証する。RVMとVi/Vcの相互連絡の状況に応じた侵害刺激に対する働きが解明できれば、慢性疼痛の解明の一助となり、口腔顔面領域における慢性疼痛の治療に迫ることが期待できる。
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Report
(2 results)
Research Products
(6 results)
