Project/Area Number |
21K11615
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
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Research Institution | National Center of Neurology and Psychiatry |
Principal Investigator |
本橋 紀夫 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 遺伝子疾患治療研究部, 室長 (50532727)
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Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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Keywords | 骨格筋 / 筋萎縮 / 筋疾患 / サルコペニア / マイクロRNA / microRNA |
Outline of Research at the Start |
Duchenne型筋ジストロフィー (DMD)は筋萎縮及び筋力低下を呈する遺伝性筋疾患であり, エクソン・スキップ療法や遺伝子治療が期待される. 一方サルコペニアは, 加齢に加え, 不活動や摂取エネルギー不足など複合的な要因で生じる. DMDとサルコペニアは異なる病態であるが, 「筋萎縮」を治療標的とする点において共通する. 患者QOL低下を防ぐ為, 両者共に骨格筋量を維持する事が鍵となる. 本研究では予備的検討により同定したRNA結合タンパク質に着目し, 骨格筋における役割と骨格筋維持の分子メカニズムを解明する. さらに筋疾患・サルコペニアとの関連を明らかにし, 予防・治療法開発に繋げる.
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Outline of Annual Research Achievements |
デュシェンヌ型筋ジストロフィー (DMD)は筋萎縮及び筋力低下を呈する遺伝性筋疾患であり, エクソン・スキップ療法や遺伝子治療が期待される. 一方サルコペニアは, 加齢に加え, 不活動や摂取エネルギー不足など複合的な要因で生じる. DMDとサルコペニアは異なる病態であるが, 「筋萎縮」を治療標的とする点において共通する. 患者QOL低下を防ぐ為, 両者共に骨格筋量を維持する事が鍵となる.これまで, プロテオミクス解析によりDMD骨格筋で加齢と共に発現変化する新規タンパク質を同定した.これは核-細胞質間で物質輸送するRNA結合タンパク質であるが, この発現パターンからDMD病態および加齢に共通する『筋萎縮』との関連が予想された. これまでこのRNA結合タンパク質発現は脂質代謝を亢進させる事, さらにDMD・加齢骨格筋との関連する事を示した. さらに同定したRNA結合タンパク質は特定のmicroRNAs(miRNAs)と結合し, 複合体を形成することで脂質代謝を亢進する事を明らかにできた. DMD骨格筋において, RNA結合タンパク質の発現を抑制すると, 脂質代謝は低下し, 線維化領域の増大・ミトコンドリア代謝の低下および筋トルクの低下を示し, DMD病態の進行抑制にはRNA結合タンパク質を中心とする脂質代謝が大きく寄与していると考えられた.
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
2021度は, 同定したRNA結合タンパク質と結合するmicroRNAs(miRNAs)を探索する為, RNA結合タンパク質を過剰発現,あるいは発現抑制した筋芽細胞を用いてmiRNAの網羅的発現解析を行った. その結果, タンパク質発現と呼応した発現パターンを示すmiRNAを複数同定し, さらにDMD及びサルコペニアと関連すると考えられるmiRNAを同定できた.RNA免疫沈降法(RIP法)を用いて解析した結果, タンパク質と同定したmiRNAsが結合する事も確認できた. 2022年度は, 同定したmiRNAの筋芽細胞への影響を明らかにする為に過剰発現を行った結果, 脂質代謝機能を亢進している事がわかった. さらに脂質代謝亢進はRNA結合タンパク質とmiRNAの複合体形成が必須である事も明らかになった. これらの結果から, DMD骨格筋では脂質代謝が亢進している事がわかった. 実際にDMD骨格筋においてRNA結合タンパク質の発現を抑制し脂質代謝を抑制すると, DMD病態が悪化し, 線維化領域の増大・ミトコンドリア代謝の低下および筋トルクの低下を示す事から, DMDの病態進行の抑制には脂質代謝が寄与している事が明らかとなった.
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Strategy for Future Research Activity |
これまでの結果から, 筋ジストロフィー骨格筋では, RNA結合タンパク質とmiRNAは複合体を形成して脂質代謝を亢進させている可能性が示された. 一方で, 何故DMD筋では脂質代謝が亢進しているかは不明である. 脂質代謝は, 解糖系およびミトコンドリア代謝系とバランスを取りながらエネルギー産生を行なっている事から, 2023年度はDMD骨格筋におけるこれらの代謝活性の変化について検証を行い, ジストロフィン・タンパク質欠損による脂質代謝亢進の原因を探る.
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