Identification of disease-specific myokines by omics analysis using a newly developed exercise stimulator
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21K11661
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
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| Research Institution | Fujita Health University |
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Principal Investigator |
山田 晃司 藤田医科大学, 保健学研究科, 教授 (60278306)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 振盪刺激 / マイオカイン / 骨粗鬆症 / 振動 |
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| Outline of Research at the Start |
高齢化が進む日本において転倒による大腿骨頸部骨折の発生率は、近い将来患者数が急増する。転倒を予防する装置と骨折治癒時に老化した細胞を活性化する刺激方法が必要である。振動と振盪刺激を組み合わせた刺激装置の開発を行う。振盪刺激の動きを不規則化、慣れを防止し刺激効率を上げる。その際、骨格筋から分泌されるマイオカインをマウス用いた基礎実験から特定し、骨細胞の活性化する新規分子の同定とメカニズムを解明する。マイオカインが全身性に遠隔の組織・器官に運ばれ、成人病予防や老化防止など『～基礎研究から臨床応用まで～』その効果の可能性と利用発展について検証する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年までに卵巣摘出モデルマウスにおいて大腿骨と腰椎において振盪刺激による骨密度低下の緩和に一定の成果が得られた。振盪刺激は骨のリモデリングを活発化させ、破骨細胞と骨芽細胞の両方を活性化していることを骨形態計測により明らかにした。振盪刺激はマイオカインの発現を誘発できる可能性が高いと考え、その作用効果に着目し、老化促進モデルマウス（SAMP）を用いて確かめるに至った。振盪刺激を長期間継続的に行い、認知症予防となる記憶力低下の緩和について解析を行った。抗グルタミン酸受容体（AMPAR）抗体を用いて脳の免疫組織化学染色を行った。振盪刺激群の海馬CA1及びCA3領域の陽性神経細胞数が多く観察され、加齢による神経細胞死を抑制したことが示唆された。また、抗M1ムスカリン性アセチルコリン受容体（M1mAChR）抗体と抗AMPA型グルタミン酸受容体（AMPAR）抗体についても同様に解析を行った。海馬CA3領域でM1mAChR陽性神経細胞数が多く、海馬台でAMPAR陽性神経細胞数が多く観察された。また、刺激群ではCA3中間部や遠位部、CA1遠位部、内側前頭前皮質（mPFC）で高密度の神経細胞が観察された。振盪刺激は空間記憶を保持するdHC-mPFC回路系におけるM1mAChRおよびAMPAR受容体の不均一な活性化が要因となり、dHC-mPFCの受容体数を維持すると考えられた。さらに骨格筋を解析しPGC-1αとIrisinの刺激群での発現増加も確認出来た。また、脳内のmBDNFも増加していた。Irisin はPGC-1αによってFNDC5から切断され発現する。Irisinは血管を介して全身性に運ばれ、脳に到達したものが神経細胞の成長やシナプス可塑性を促進するmBDNFの発現を増加させる。このようなパスウェイを介して加齢によるシナプスの損傷、神経伝達物質の減少、神経細胞死を抑制できると考えた
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
第一の目的である振盪刺激による骨密度低下の緩和については、ある程度の成果が得られた。下腿三頭筋と大腿四頭筋において筋肥大も確認出来ている。刺激効果の現象は骨密度低下の緩和によって捉えることは出来たが、マイクロアレイ解析を用いた刺激による発現の増減からその原因となるマイオカインの同定が出来ていない。振盪刺激による骨密度低下の緩和のメカニズムの１つと考えたマイオカインが同定出来ていないため、また、それと同時に目的の１つであるマイオカインの多様性作用を、老化促進モデルマウス（SAMP）を用いて認知症予防について研究を進めマイオカインの関与するメカニズム同定に努めてきた。刺激効果の現象は海馬における神経細胞の数や受容体数の維持、骨格筋発現する既知のマイオカインであるPGC-1αやIrisin の発現増加と脳内mBDNFの増加は確認出来、現象は捉えることが出来てはいるが、未だマイオカインの同定には至っていない。
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| Strategy for Future Research Activity |
老化促進モデルマウス（SAMP）を用いて認知症予防について研究についてその現象はとらえることが出来た。脳内の神経伝達物質の受容体発現増加と筋解析からPGC-1αとIrisinの増加も確認出来、さらにmBDNFの脳内発現の増加も確認出来ている。mBDNFの高親和性受容体であるTropomyosin related kinase B (TrkB) を介した神経細胞生存促進、シナプス形成促進が知られている。mBDNFはTrkBを介して長期増強 (Long-term potentiation / LTP) を誘導し、神経新生や発達を促進することから現在、TrkBの解析を進めている。シナプス可塑性や学習に関連するニューロトロフィンファミリーも解析を進めている。また、マウスの行動解析にはステップスルー型受動的回避試験、バーンズ迷路試験、T字型迷路（T-maze）を用いて学習、空間記憶、長期記憶の解析を進めている。また、扁桃体についても組織解析を進めており、高架式十字迷路テスト、尾部懸垂試験と合わせて解析を行い海馬－扁桃体の神経回路についても運動の効果を検証する。
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Report
(2 results)
Research Products
(5 results)
