血漿糖タンパク質VWFによる非アルコール性脂肪肝炎（NASH）発症機序の解明
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21K11682
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
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| Research Institution | Jichi Medical University |
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Principal Investigator |
早川 盛禎 自治医科大学, 医学部, 講師 (30326847)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | NAFLD / VWF / FVIII / 非アルコール性脂肪肝炎 |
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| Outline of Research at the Start |
非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）は、脂肪肝から非アルコール性脂肪肝炎（NASH）に進展し、さらに肝硬変や肝がんに進行する。NASH発症の要因として、肝臓への血小板凝集の増加が報告されている。本研究は、血小板凝集を促進するフォン・ヴィルブランド因子（VWF）について発現増加の機序と血小板凝集への関与を明らかにし、NASH発症に対するVWFの役割を解明する。本研究の成果は、NASHの発症機序の解明につながり、肝硬変への進行を抑える予防法の開発にも結びつくものと期待される。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度は、脂肪肝時に血液凝固第VIII因子（FVIII）の凝固活性が上昇するメカニズムを明らかにした。C57BL/6Jマウスに標準食（NCD）、またはコリン欠乏高脂肪飼料（CDAHFD）を12週間給餌し、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）モデルマウスを作製した。CDAHFD群は、NCD 群と比べて、血漿中のFVIIIの凝固活性、およびその結合パートナーであるvon Willebrand factor（VWF）のタンパク質濃度が有意に上昇した。NCD群とCDAHFD群の臓器におけるf8 mRNA発現は、産生臓器である肝臓をはじめ、いずれの臓器でも変動がなかった。一方、vwf mRNA発現は、CDAHFD群の肝臓のみに増加が認められた。VWF切断酵素adamts13 mRNAの肝臓における発現は変動しなかった。これらの遺伝子発現は、脂肪症あるいは脂肪肝を呈するヒトの肝臓検体においても同様の変動パターンを示した。VWF欠損マウスのFVIII凝固活性は、野生型マウスの約95パーセント減の低値を示す。VWF欠損マウスのNAFLDモデルでは、FVIII凝固活性はCDAHFD給餌2週間後に少し上昇したものの継続性はなかった。また、C57BL/6J マウスのNAFLDモデルにヒトFVIIIを静注し、血漿中の残存時間を検討したところ、CDAHFD群のヒトFVIIIはNCD群に比べて長く残存することが明らかになった。これらの結果から、CDAHFD群ではVWF発現増加により血漿中のFVIIIの安定性が向上し、FVIII凝固活性が上昇することが示唆された。さらに、vwfプロモーター制御下でルシフェラーゼを発現するアデノ随伴ウイルスベクターを投与したマウスにてNAFLDモデルを作製し、vwf発現制御を検討中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
NAFLDモデルマウスの肝類洞内皮細胞（LSEC）におけるプロテオーム解析の結果がまだ得られていない。
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| Strategy for Future Research Activity |
LSECを対象にしたプロテオーム解析をすすめ、NAFLD/NASH診断に有用な分泌タンパク質や逸脱酵素などの血液マーカー候補を選抜する。また、肝非実質細胞のフローサイトメトリー解析により、NAFLD時に特異的な細胞表面抗原の変動パターンを調べる。
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Report
(2 results)
Research Products
(1 results)
