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Development of membrane-permeable oligo nucleotide and clarification of the uptake mechanism

Research Project

Project/Area Number 21K14750
Research Category

Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Basic Section 37030:Chemical biology-related
Research InstitutionNagoya University

Principal Investigator

HIRAOKA Haruka  名古屋大学, 理学研究科, 特任助教 (70880053)

Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywords膜透過性核酸 / ジスルフィド修飾 / 核酸医薬 / 筋ジストロフィー / 遺伝子発現制御 / 化学修飾 / 細胞膜透過 / 遺伝子抑制 / 化学修飾核酸 / スプライシング制御 / 核酸デリバリー / イメージング
Outline of Research at the Start

本研究では、超高速に膜透過する修飾核酸の動態解析および最適化に取り組む。
近年、遺伝子疾患の治療法として核酸医薬が注目されているが、細胞膜透過性の低さのため運用が制限されている。申請者の研究室では、核酸にチオール基を含む修飾構造を付加することで僅か10分で自発的に細胞内に導入されることを見出した。時間経過に伴う核移行も見られており、細胞質および細胞核の多様な分子を標的にできる。しかしその過程の多くが未解明であり、厳密な機能制御に至っていない。過程を理解しメカニズムに基づいて修飾を最適化することで、膜透過および核移行の制御が可能となり、任意の場所で機能する核酸医薬品の開発に繋がると期待される。

Outline of Final Research Achievements

In this study, we clarified the timescale of membrane permeabilization of MPON, Membrane Permeable OligoNucleotides modified with disulfide units, and identified the candidate responsible protein that specifically binds to MPON and promotes the cell transduction by mass spectrometry. Furthermore, we found that MPON is translocated into the nucleus over time after cell transduction, which led to the idea that MPON could be applied to the treatment of muscular dystrophy caused by splicing abnormalities in the nucleus. Actually, MPON functioned in alteration of splicing pattern in a mouse model of the disease. We also developed improved next-generation MPONs with different modification groups and evaluated their functions.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

研究室で開発した細胞膜透過性核酸MPONが細胞核内へと移行することが分かり、核内で起こる選択的スプライシングのパターンを高い効率で変化させることがマウスで確かめられたことから、筋ジストロフィーの原因となるスプライシング異常を是正し疾患治療に適用できる可能性が示された。また、MPONの細胞膜透過過程および細胞内動態の観察に基づき利点とさらなる改善点を明確にしたことで、改良型の次世代MPONの開発を大きく進展させた。核酸医薬としての医学的応用は勿論、膜透過による核酸材料の効率的な運搬と供給を可能にするMPONは人工細胞における核酸・タンパク質の機能解析への適用も期待され、学術的意義も高い。

Report

(4 results)
  • 2023 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • Research Products

    (21 results)

All 2024 2023 2022 2021 Other

All Int'l Joint Research (2 results) Journal Article (3 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 3 results) Presentation (14 results) Book (2 results)

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    • Author(s)
      Nakajo Toshinobu、Kusaka Shinpei、Hiraoka Haruka、Nomura Kohei、Matsubara Noriaki、Baba Rintaro、Yoshida Yuki、Nakamoto Kosuke、Honma Masakazu、Iguchi Hiroaki、Uchihashi Takayuki、Abe Hiroshi、Matsuda Ryotaro
    • Journal Title

      Chemical Communications

      Volume: 59 Issue: 33 Pages: 4974-4977

    • DOI

      10.1039/d3cc00460k

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      Fangjie Lyu, Seongjin An, Yoshiaki Kobayashi, Kohei Nomura, Rintaro Baba, Naoko Abe, Haruka Hiraoka, Fumitaka Hashiya, Zhaoma Shu, Kumiko Ui-Tei, Yasuaki Kimura, Hiroshi Abe
    • Journal Title

      Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters

      Volume: 74 Pages: 128939-128939

    • DOI

      10.1016/j.bmcl.2022.128939

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      Haruka Hiraoka, Zhaoma Shu, Bao Tri Le, Keiko Masuda, Kosuke Nakamoto, Lyu Fangjie, Naoko Abe, Fumitaka Hashiya, Yasuaki Kimura, Yoshihiro Shimizu, Rakesh N Veedu, Hiroshi Abe
    • Journal Title

      ChemBioChem

      Volume: 22(24) Issue: 24 Pages: 3437-3442

    • DOI

      10.1002/cbic.202100413

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  • [Presentation] 自発的かつ超高速に細胞内に導入される膜透過性核酸MPONの開発2021

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      平岡陽花, Shu Zhaoma, 川口紗貴, 中本航介, 益田恵子, 林光太朗, 阿部奈保子, 木村康明, 清水義宏, 内田智士, 阿部洋
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  • [Presentation] ジスルフィド結合を利用した細胞膜透過性オリゴ核酸の開発2021

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      松原徳明, 平岡陽花, Shu Zhaoma, 川口紗貴, 中本航介, 益田恵子, 林光太朗, 阿部奈保子, 木村康明, 清水義宏, 内田智士, 阿部洋
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      日本核酸医薬学会 第6回年会
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      平岡陽花, Shu Zhaoma, 川口紗貴, 中本航介, 益田恵子, 阿部奈保子, 木村康明, 清水義宏, 阿部洋
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  • [Presentation] 化学修飾mRNAの合成及びその細胞膜透過性と翻訳能の検討2021

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      杉山里美, 平岡陽花, 阿部奈保子, 中嶋裕子, 吉田祐希, 加瀬光希弥, 野村浩平, 阿部洋
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      第37回 日本DDS学会学術集会
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      Haruka Hiraoka, Shu Zhaoma, Saki Kawaguchi, Kosuke Nakamoto, Keiko Masuda , Kotaro Hayashi, Naoko Abe, Yasuaki Kimura, Yoshihiro Shimizu, Satoshi Uchida, Hiroshi Abe
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      3
    • Publisher
      医学書院
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    • Author(s)
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    • Publisher
      丸善プラネット株式会社
    • ISBN
      9784863455207
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Published: 2021-04-28   Modified: 2025-01-30  

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