腸管神経系の成熟における細胞外マトリクスの役割

Research Project

Project/Area Number	21K15002
Research Category	Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
Allocation Type	Multi-year Fund
Review Section	Basic Section 42030:Animal life science-related
Research Institution	Kanazawa Medical University
Principal Investigator	西田翔一金沢医科大学, 医学部, 助教 (50747251)
Project Period (FY)	2021-04-01 – 2024-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help	¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000) Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000) Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000) Fiscal Year 2021: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Keywords	腸管神経系 / 細胞外マトリクス / 腸管神経移植 / 腸管神経
Outline of Research at the Start	Hirschsprung病などの腸管神経節異常症は、先天的な腸管神経系の欠如が原因とされ、現在の外科切除に代わる治療法として、無神経節腸管に腸管神経系を構築する細胞補充療法の研究が進められている。我々は、この腸管神経の定着を阻害する因子として腸管の細胞外マトリックスに着目した。本研究では、細胞補充療法の確立を目標として、種々の細胞外マトリックスの腸管神経堤由来細胞の遊走・分化・増殖への影響を評価し、そのシグナル伝達経路を同定することで、腸管神経移植の効率を亢進させる化合物の特定を試みる。
Outline of Annual Research Achievements	腸管は運動や分泌・吸収の調節を行うEnteric neural system (ENS)と呼ばれる神経系を持つ。ENSは胎生期に神経堤由来細胞であるenteric neural crest cells（ENCCs）が腸管を口側から肛門側に遊走し、成熟することで形成される。このENCCs遊走や分化過程の異常はHirschsprung病（HSCR) をはじめとする腸管神経節異常症の原因となる。これらの疾患に対し、現在のところ病変部を外科的に切除することが唯一の治療法であるが、これまでに確立された根治術では術後合併症として再手術を要する便失禁など排便機能障害を生じうる。また、HSCRのなかでも病変部腸管が長区域にわたるextensive aganglionosisや、同じく病変が長区域に及ぶHSCR類縁疾患では病変部の全切除は不可能で、経腸的な栄養のみで成長することは困難となり、治療に困難を要する。これらの問題を解決するためには、腸管神経移植療法および薬理的治療法の開発が急務である。しかし、出生後の移植腸管神経の伸展・定着は限局的であるため移植療法の実現は困難なものとなっている。代表者らは、この腸管神経の定着を阻害する因子として腸管の細胞外マトリックスに着目した。まず、種々の細胞外マトリックスの腸管神経堤由来細胞の遊走・分化・増殖への影響を評価した。その結果VIコラーゲンが細胞遊走の抑制だけでなく、細胞分化の調節に関与する可能性が示唆されたため、次にその文化制御の分子メカニズムの解析を進めた。さらにVI型コラーゲンによる細胞分化が腸管神経堤細胞の遊走に影響を持つ分子メカニズムの検討を行っている。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 4: Progress in research has been delayed. Reason 本研究課題の実施に必須の試薬の国内供給、及びその代替にしていた他社製品まで国内供給が止まったため実験計画に遅延が生じた。現在他社の代替品が見つかっておらず、実験系の組直し等、実験計画に大幅な変更が生じているため。
Strategy for Future Research Activity	販売停止となった試薬の代わりに、遺伝子発現系で実験計画の批准を検討しているが、同等の結果が出ておらず研究計画を大幅に変更するか、実験を追加し、試薬を研究室で作製して用意できるか検討を行い、研究課題の遂行を目指す。