Astrocytes form tight junctions to organize blood brain barrier
| Project/Area Number |
21K15092
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 44010:Cell biology-related
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| Research Institution | Teikyo University |
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Principal Investigator |
田中 啓雄 帝京大学, 医学部, 助教 (70795905)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
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| Keywords | 生体恒常性 / 生体バリア / 血液脳関門 / 脳血管内皮細胞 / アストロサイト / 細胞間接着 / タイトジャンクション / グリア細胞 |
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| Outline of Research at the Start |
生体が有する最も強固なバリアシステムの一つとして血液脳関門（blood-brain barrier: BBB）が知られる。脳血管内皮細胞が構築する細胞間接着装置タイトジャンクション（Tight Junction: TJ）は、BBBの中心的な構成要素として注目されてきたが、申請者は最近、脳血管の周囲をくまなく覆う間葉系細胞のアストロサイトが、神経病態下にてTJを構築し、BBBを強化する可能性を見出した。
本研究では、アストロサイトにおける未知のTJ構築/制御原理と、それによる脳機能保護メカニズムを解明する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
生体恒常性を維持するための最も強固なバリアシステムの一つとして血液脳関門(blood brain barrier: BBB)が知られる。BBBを構成する脳血管内皮細胞は、細胞間接着装置タイトジャンクションを介して互いに接着して脳血管を構築する。このときタイトジャンクションは内皮細胞間の隙間を密閉し、強固な細胞間バリアとして機能する。脳血管内皮細胞が構築するタイトジャンクションは、BBBの中心的な構成要素として注目されてきたが、申請者は最近、脳血管の周囲をくまなく覆う間葉系細胞のアストロサイトが、神経病態下にてタイトジャンクションを構築し、BBBを強化する可能性を見出した。本研究では、アストロサイトがタイトジャンクションを構築すると認識されていなかったことから、申請者は最近、タイトジャンクションが内皮細胞間隙を密閉して強固な細胞間バリアとして機能するのみならず、脳血管の周囲をくまなく覆うアストロサイトにおいても強固な細胞間バリア構築する可能性を見出した。
アストロサイトに発現するクローディンファミリーに着目し、その生体外での再構築を行い、新しい上皮細胞間バリア構築メカニズムを明らかにした。また、脳血管内皮細胞とアストロサイトとの連関の視点からBBB研究を進めていく過程で、脳血管内皮細胞のタイトジャンクション構成分子オクルディンと神経病態との関連が示唆された。ノックアウトマウスを用いた個体レベルでの解析を共同研究にて進め、論文として報告した。さらにタイトジャンクションの構築・制御因子である裏打ちタンパク質や細胞骨格に着目し共同研究を進めた。これらが液-液相分離し上皮細胞間バリアを構築・制御するといった新規メカニズムを提示し、論文として報告した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
(1) 前年度は、アストロサイト初代培養系や単離脳血管をモデルに、活性化したアストロサイトにて、タイトジャンクション構成分子の発現が亢進し、細胞内局所に集積することを明らかにした。本年度は、活性化アストロサイトで発現が亢進するクローディンファミリーに着目し、その生体外での再構築を行い、新しい上皮細胞間バリア構築メカニズムを明らかにした。神経病態下にアストロサイトがタイトジャンクションを構築する分子基盤についての重要な知見が得られた。
(2) アストロサイトと脳血管内皮細胞との連関の視点からBBB研究を進めていく過程で、脳血管内皮細胞のタイトジャンクション構成分子オクルディンが神経病態に関わる知見が得られた。ノックアウトマウスを用いた個体レベルでの解析を共同研究により進め論文として報告した。
（３）タイトジャンクションの構築・制御因子である裏打ちタンパク質や細胞骨格に着目し共同研究を進めた。上皮細胞間バリア構築・制御メカニズムに、これらの因子による液-液相分離が関与することを明らかにし、論文として報告した。
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| Strategy for Future Research Activity |
今年度は、以下の計画を遂行予定である。クローディンノックアウトマウスを用いた個体解析、神経病態下に発現亢進するクローディンの再構築系、クローディン以外のタイトジャンクション構築・制御因子の解析を軸に、アストロサイトにおけるタイトジャンクション構築メカニズムと神経病態下における役割を明らかにする。
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Report
(2 results)
Research Products
(6 results)
