炎症収束性脂質レゾルビンE2の安定化を基盤とした高活性等価体の創出
| Project/Area Number |
21K15215
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
藤原 広一 北海道大学, 薬学研究院, 助教 (40837853)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Discontinued (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
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| Keywords | レゾルビン / 安定等価体 / 構造活性相関研究 / 脂肪酸 / 抗炎症活性 |
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| Outline of Research at the Start |
レゾルビンE2は非常に強力な炎症収束作用を有するため、新規抗炎症薬のリード構造として注目されている。しかし、非常に不安定であり生体内ではβ酸化やω酸化により容易に分解されてしまうため、作用機序の解明や構造活性相関研究が進んでいない。
本研究では独自に見出したRvE2の化学的安定等価体に着目し、その代謝的安定化を念頭に、β位とω位近傍に置換基を導入できる効率的合成法を確立する。その後、導入した置換基の立体的・電子的性質が代謝的安定性および抗炎症活性に与える影響を明らかにし、β酸化・ω酸化に対して安定で高活性な誘導体の創出を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
ω-3系脂肪酸の代謝物であるレゾルビンE類（RvEs）は非常に強力な炎症収束作用を有するため、新規抗炎症薬のリード構造として注目を集めている。しかし、RvEsのポリエン構造が化学的に不安定であり、酸・塩基、酸素、光などで分解され、さらに生体内ではβ位やω位近傍がβ酸化やω酸化されることによって、分解・不活性化されてしまう。このため、安定等価体の創出や作用機序および構造活性相関の解明が求められている。
本研究では、独自に見出したRvE2の安定等価体CP-RvE2およびBZ-RvE2の更なる安定化による高活性誘導体の創出を目指した。すなわち、代謝部位であるβ位およびω末端に置換基を導入することでβ酸化やω酸化による分解を抑制し、代謝的安定性を向上させることで高活性等価体を得られると考えた。まずは、効率的にβ位およびω位に置換基を導入した誘導体の合成法確立を行い、その後、導入した置換基の立体的・電子的性質が代謝安定性および抗炎症活性に与える影響を明らかにし、β酸化・ω酸化に対して安定で高活性な誘導体の創出を目指した。
CP-RvE2とBZ-RvE2のβ位とω位に効率的に置換基を導入できる合成法の確立を目指し、β位部位とω末端部位を段階的に導入することで、両方の側鎖を任意に導入できる合成経路を確立することができた。さらに確立した合成法を用いることで、複数の誘導体の合成を完了した。
今後は合成した誘導体を用いて抗炎症活性の評価および安定性試験を行い、高活性誘導体の創出を目指していく。
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Report
(2 results)
Research Products
(5 results)
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[Journal Article] Design and Synthesis of Cyclopropane Congeners of Resolvin E3, an Endogenous Pro-Resolving Lipid Mediator, as Its Stable Equivalents.2022
Author(s)
(2)Arai S, Fujiwara K, Kojima M, Aoki-Saito H, Yatomi M, Saito T, Koga Y, Fukuda H, Watanabe M, Matsunaga S, Hisada T, Shuto S
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Journal Title
The Journal of Organic Chemistry
Volume: 87(15)
Issue: 15
Pages: 10501-10508
DOI
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Peer Reviewed / Open Access
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