穏和なアミノビニルシステイン構築を鍵とするチオアミド含有環状ペプチド中分子の合成
| Project/Area Number |
21K15216
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
大澤 宏祐 東北大学, 薬学研究科, 助教 (20774417)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 全合成 / 天然物 / 環状ペプチド / チオペプチド / (2-アミノビニル)-3-メチルシステイン / 酸化的脱炭酸 / アミノビニルシステイン / ペプチド天然物 |
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| Outline of Research at the Start |
中分子ペプチド天然物「ネオチオビリダミド」は、リボソーム上で合成された前駆体ペプチドが翻訳後修飾を受けて産生される。本研究では、酸性条件に極めて不安定な(Z)-2-アミノビニル-3-メチルシステイン構造の合成終盤での構築を鍵として、α位が容易にエピメリ化するチオペプチドやβ位に水酸基をもつイオン性特殊アミノ酸等を構成要素にもつネオチオビリダミドの世界初の全合成を達成する。また、立体異性体のコンビナトリアル合成を行い、天然物の相対および絶対配置を決定する。さらに、確立した合成経路を基に、推定される生合成中間体を合成し、翻訳後修飾の順序や詳細な機構を解明する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
環状ペプチド天然物ネオチオビリダミドの世界初の全合成に向けて、、翻訳後修飾を受けて構築される鍵構造の構築を引き続き検討した。(2-アミノビニル)-3-メチルシステイン骨格について、昨年度に確立した酸化的脱炭酸による二重結合構築の条件を最適化し、－40 ℃の低温条件下で反応を行うことで基質の分解を抑制できることを見出した。最適化した条件を用いて基質適用範囲を調査し、ペプチド合成で汎用されるカルバマート系保護基存在下でも反応が進行する知見を得た。
ネオチオビリダミドの環状ペプチド部の固相合成を検討したが、脱Fmocの条件でランチオニン部のβ-脱離が競合することがわかった。そこで、安定した量的供給に向けて液相での収束的合成を行った。イオン性アミノ酸を有する環状ペプチド部について、N,N-ジメチルヒスチジニウムを含むテトラペプチドを合成し、ランチオニンとアミド結合により収束的に連結した後、マクロラクタム化を行うことで大員環構築に成功した。
ネオチオビリダミドの収束的全合成に向けて、環状ペプチド部と鎖状チオペプチド部の連結箇所を検討した。側鎖チオペプチド部を活性化チオエステルとした際に分子内反応によりチアゾリンを形成しない箇所を選択し、対応する鎖状チオペプチドをピルビン酸をBoc法により合成する条件を確立した。また、C末端のチオカルボン酸保護基の脱保護条件を確立し、活性化チオエステルへ変換することができた。また、環状ペプチド部からの側鎖チオペプチド部に含まれるアミノ酸を伸長し、収束的合成に必要な両フラグメントを合成した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
(2-アミノビニル)-3-メチルシステイン形成の最適条件を用いて基質適用範囲を調査し、本研究成果の原著論文を執筆した。また、収束的合成に必要な両フラグメントの合成を達成した。
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| Strategy for Future Research Activity |
合成した両フラグメントの連結を検討する。また、イオン性アミノ酸を含む環状ペプチドに対する酸化的脱炭酸を経由した(2-アミノビニル)-3-メチルシステイン骨格の構築を試み、「フラグメントの連結」「(2-アミノビニル)-3-メチルシステイン骨格の構築」の順番を最適化する。
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Report
(2 results)
Research Products
(5 results)
