| Project/Area Number |
21K15225
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
河本 佑介 京都大学, 薬学研究科, 助教 (20869375)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 核酸医薬 / 枝分かれ核酸 / アプタマー / DDS / デンドリマー / 免疫刺激 / アンチセンス核酸 |
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| Outline of Research at the Start |
申請者は、高機能かつ安定性と安全性を両立した核酸医薬の創製を目的として、機能性配列を複数種導入可能な、共有結合を介した枝分かれ核酸の開発を行う。これを用いて、多価、多機能かつ安定性と安全性を両立する、新規核酸分子を創出する。機能性核酸には免疫療法などがんの治療に向け、免疫賦活作用を有する非メチル化CpG DNA、がん関連遺伝子の発現制御が可能なアンチセンス核酸、がん細胞標的アプタマーを選択する。CBNAの活性を培養細胞及び疾患モデルマウスで評価し、最も治療効果の高い構造の核酸分子を見出す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年核酸医薬が新しい医薬品モダリティとして注目を集めつつある。その臨床応用を目指して、DNA分子の二重鎖形成を利用して構築する核酸ナノ構造体に核酸医薬を導入する技術が研究されてきた。しかし治療効果を示す前に、血液の陽イオン濃度、pH、体温等に依存して核酸ナノ構造体が崩れる可能性がある。また数十種類ものオリゴヌクレオチドを用いた複雑な設計が必要なこともある。そのため必要な核酸分子の数を少なくすることで構造を単純化し、かつ安定性、安全性ともに高い、核酸医薬の開発が求められている。申請者は、高機能かつ安定性と安全性を両立した核酸医薬の創製を目的として、機能性配列を核酸１分子に複数種導入可能な、共有結合を介したデンドリマー様枝分かれ核酸の開発を進めてきた。
これまでに申請者が確立した、デンドリマー様DNAの新しい合成法を使用して、第３年度に申請者は、抗腫瘍活性を有するがん標的アプタマーを１分子中に複数有するデンドリマー様DNAを合成し、細胞を用いて評価を行った。その結果、がん細胞では通常細胞より高い取り込みと抗腫瘍効果を示し、またがん細胞では通常のアプタマーよりデンドリマー型アプタマーの方が高い活性を示した。さらにその活性は１分子当たりのアプタマー導入数に依存することが分かった。以上の結果は、デンドリマー様DNAを用いることでアプタマーの活性向上と標的送達能の向上が可能であることを示すものであり、アプタマー医薬品の分子設計、アプタマーを用いたDDSへの応用が期待される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
細胞実験系の確立には予想以上に時間がかかったものの、細胞実験によりデンドリマー様DNAを用いることによるアプタマーの多価化によりその活性向上が可能であること、同時にアプタマーの標的選択性を維持できることを示唆する結果が得られた。第２～３年度に得られた結果を論文にまとめて投稿することができたため、申請者は第３年度の研究はおおむね順調に進展していると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
申請者は第３年度末に投稿した論文の受理に向けて、より精緻なデータを得る追加実験を進める。併せて、デンドリマー様アプタマーによる薬物送達の向上が可能であることを実証するため、がん細胞を用いてデンドリマー様アプタマーにconjugateした小分子抗がん剤の抗腫瘍効果を調べる。
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