深層学習を用いた新規活性予測器の開発とHDAC阻害薬探索への応用

• Project/Area Number: 21K15226
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 山下 泰信 大阪大学, 産業科学研究所, 助教 (10873408)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2025: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2024: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2023: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2022: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2021: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
• Keywords: 深層学習 / AI / 創薬化学 / HDAC / エピジェネティクス

Outline of Research at the Start

本研究では深層学習を利用し、高い活性化合物を予測する創薬方法論の開発と、これまで“化学者の常識”では見出すことができなかった新規骨格を持つ生理活性物質を発見することである。機械学習は様々な分野で功績をあげているが、創薬においては汎用的な方法論は確立されていない。そこで、化学構造自体を[入力]しAIに化合物を学習させる深層学習を利用し、HDAC阻害薬をモデルとして本手法の有用性を明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

計算機による薬物スクリーニングはコスト・時間を削減できる有効な創薬手法になる。既知の活性化合物を元にその類似化合物を予測するLigand-Based Drug Discovery (LBDD) 型の計算法は、標的タンパク質の構造を必要としない。本研究では、深層学習を活用し、汎用的に高い精度が得られる新規LBDD型の計算法の開発を目指した。深層学習では、化合物情報そのものを入力でき、AI自体が化合物の特徴を自動的に学ぶことができるため、汎用的なモデルが作成できるのではないかと考えた。今回、がんの創薬標的として興味深い、エピジェネティクス関連酵素である、ヒストン脱アセチル化酵素1(HDAC)1を用い、深層学習モデルの性能を評価した。
まず、化合物・生物活性データに関するデータベースであるChEMBLを用いて学習データセットを準備し、作成した活性予測期モデルに学習させた。学習データセットに対する精度、AUC解析により、本活性予測期は、報告例のある既存のモデルよりも高い精度で化合物を予測できることがわかった。さらに、学習したAIを用い、大規模な化合物ライブラリー（約１００万化合物)に対するスクリーニングを行った。その結果、化合物濃度10 microMで、HDACの活性を50%程度阻害する化合物を同定した。現在、同定した化合物のさらなる生物学的評価および、構造最適化に適応可能な深層学習モデルの作成を行っている。今後、作成した構造最適化モデルを、同定した化合物に適応する予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

学習データセットに対し、既存のモデルよりも高い精度を担保できる、深層学習モデルを作成できたため。さらに、本モデルを用い、活性化合物の同定に成功しているため。

Strategy for Future Research Activity

同定した化合物の、構造を最適化する深層学習モデルを作成する。

Research Products

• [Journal Article] Medicinal Chemistry Research on Targeting Epigenetic Complexes (2022)
  • Author(s): Yuri Takada, Yasunobu Yamashita, Yukihiro Itoh, Takayoshi Suzuki
  • Journal Title: Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan Volume: 80 Issue: 7 Pages: 664-675
  • DOI: 10.5059/yukigoseikyokaishi.80.664
  • ISSN: 0037-9980, 1883-6526
  • Year and Date: 2022-07-01
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cancer-cell-selective targeting by arylcyclopropylamine-vorinostat conjugates (2022)
  • Author(s): Ota Y, Itoh Y, Kurohara T, Singh R, Elboray EE, Hu C, Zamani F, Mukherjee A, Takada Y, Yamashita Y, Morita M, Horinaka M, Sowa Y, Masuda M, Sakai T, Suzuki T
  • Journal Title: ACS Medicinal Chemistry Letters Volume: 13 Issue: 10 Pages: 1568-1573
  • DOI: 10.1021/acsmedchemlett.2c00126
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Selective degradation of histone deacetylase 8 mediated by a proteolysis targeting chimera (PROTAC) (2022)
  • Author(s): Jiranan Chotitumnavee, Yasunobu Yamashita, Yukari Takahashi, Yuri Takada, Tetsuya Iida, Makoto Oba, Yukihiro Itoh, Takayoshi Suzuki
  • Journal Title: Chem. Commun. Volume: 58 Issue: 29 Pages: 5051-5056
  • DOI: 10.1039/d2cc00272h
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Recent progress on small molecules targeting epigenetic complexes (2022)
  • Author(s): Itoh Yukihiro、Takada Yuri、Yamashita Yasunobu、Suzuki Takayoshi
  • Journal Title: Current Opinion in Chemical Biology Volume: 67 Pages: 102130-102130
  • DOI: 10.1016/j.cbpa.2022.102130
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 創薬への応用を指向したスクアラミドの反応性検証 (2023)
  • Author(s): 竹島 大和、高田 悠里、山下 泰信、伊藤 幸裕、鈴木 孝禎
  • Organizer: 日本薬学会第１４３年会
• [Presentation] 細胞評価系での活性向上を目指したKDM5B阻害薬の創製研究 (2023)
  • Author(s): 寺尾 允太、山下 泰信、高田 悠里、伊藤 幸裕、鈴木 孝禎
  • Organizer: 日本薬学会第１４３年会
• [Presentation] HDAC8選択的分解誘導薬の創製とその生物学的評価 (2022)
  • Author(s): 山下泰信、Jiranan Chotitumnavee、高橋ゆかり、高田悠里、飯田哲也、大庭誠、伊藤幸裕、鈴木孝禎
  • Organizer: 第39回メディシナルケミストリーシンポジウム
• [Presentation] 二核ビスマス錯体（Ⅲ）錯体型RNA分解分子の開発 (2022)
  • Author(s): 花谷優太朗，黒原崇，山下泰信，高田悠里，伊藤幸裕，鈴木孝禎
  • Organizer: 第４８回反応と合成の進歩シンポジウム
• [Presentation] 創薬、ケミカルバイオロジー研究を指向したスクアラミドの反応性検証 (2022)
  • Author(s): 竹島大和，高田悠里，山下泰信，伊藤幸裕，鈴木孝禎
  • Organizer: 第４８回反応と合成の進歩シンポジウム
• [Presentation] ビスマス（Ⅲ）錯体型RNA分解分子の開発 (2022)
  • Author(s): 花谷優太朗，黒原崇，山下泰信，高田悠里，伊藤幸裕，鈴木孝禎
  • Organizer: 日本ケミカルバイオロジー学会第１６回年会
• [Presentation] RNA 創薬への応用を志向したビスマス(III)錯体型 RNA 分解分子の開発 (2022)
  • Author(s): 花谷優太朗，黒原崇，山下泰信，高田悠里，伊藤幸裕，鈴木孝禎
  • Organizer: 20 回次世代を担う有機化学シンポジウム
• [Presentation] SBDD による KDM5B 選択的阻害薬の創製研究 (2022)
  • Author(s): 寺尾允太、山下泰信、高田悠里、伊藤幸裕、鈴木孝禎
  • Organizer: 第39回メディシナルケミストリーシンポジウム
• [Presentation] RNA 脱メチル化酵素 FTO 阻害薬の創製 (2022)
  • Author(s): 高田悠里、Muthuraj Prakash、伊藤幸裕、藤原芳江、高橋ゆかり、Paolo Mellini、Elghareeb E.Elboray、寺尾允太、山下泰信、山本知佳、山口卓男、Ritesh Singh、小比賀聡、大庭誠、王丹、鈴木孝禎
  • Organizer: 第39回メディシナルケミストリーシンポジウム
• [Presentation] Synthesis and evaluation of optically pure phenylcyclopropylamine-drug conjugates targeting LSD1 (2022)
  • Author(s): Chenliang Hu， Yosuke Ota，Yukihiro Itoh，Farzad Zamani，Anirban Mukherjee，Yuri Takada，Yasunobu Yamashita，Takayoshi Suzuki
  • Organizer: 第39回メディシナルケミストリーシンポジウム