ヒストン修飾酵素の翻訳調節を介したポリアミンによる遺伝子発現制御機構の解明
| Project/Area Number |
21K15258
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
|
| Allocation Type | Multi-year Fund |
|---|
| Review Section |
Basic Section 47030:Pharmaceutical hygiene and biochemistry-related
|
|---|
| Research Institution | Chiba Institute of Science |
|---|
Principal Investigator |
坂本 明彦 千葉科学大学, 薬学部, 助教 (10737290)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
|
| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
|
|---|
| Keywords | ヒストン修飾 / ヒストン脱メチル化酵素 / ポリアミン / 翻訳 / 遺伝子発現 |
|---|
| Outline of Research at the Start |
ヒストン修飾異常は、がんや生活習慣病などの疾病との関連が報告されており、ヒストン修飾酵素の異常に起因する。しかし、ヒストン修飾酵素を制御する明確な因子は見つかっておらず、根本的な解明には至っていない。本研究では、細胞増殖因子ポリアミンによるヒストン脱メチル化酵素発現制御機構を解析し、遺伝子発現やヒストン修飾動態に果たすポリアミンの役割を明らかにする。
|
| Outline of Annual Research Achievements |
がんや生活習慣病などの疾病との関連において、エピジェネティックな遺伝子発現制御に重要な役割を果たすヒストン修飾の異常が報告されている。研究代表者は、ヒストンアセチル化に着目し、細胞増殖促進因子ポリアミンがヒストンアセチル化酵素を翻訳レベルで制御することを明らかにし、ポリアミンをヒストン修飾酵素の制御因子として提唱した。そこで本研究では、ヒストン修飾において重要なヒストンメチル化におけるポリアミンの効果を検討した。
昨年度までの研究により、細胞内のポリアミン減少によりヒストンメチル化の増加、ヒストン脱メチル化酵素JARID1C、JMJD2A及びUTXの発現の有意な減少を見出した。また、これらヒストン脱メチル化酵素は、ポリアミンにより翻訳レベルで発現制御することが示唆された。
ポリアミンによるヒストン脱メチル化酵素翻訳制御機構を解明するため、各mRNAの一部をEGFP遺伝子に繋げたプラスミドを作製した。また、部位特異的変異導入法により変異させたプラスミドを作製し、EGFPの発現量から各mRNAにおけるポリアミン作用部位を同定した。JMJD2A mRNAにおいて、ポリアミン作用部位を詳細に解析したところ、翻訳抑制構造であるG-quadruplex（グアニン四重鎖）を形成する可能性を見出した。そこで、G-quadruplex構造を欠損させた変異体を作製しポリアミンの効果を解析したところ、ポリアミンがG-quadruplex構造付近に作用し、mRNAの構造を変化させ、JMJD2Aの翻訳促進させることが明らかとなった。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ポリアミンによるJMJD2Aの翻訳制御機構を明らかにできたため。
|
| Strategy for Future Research Activity |
JARID1CおよびUTX mRNAにおいて、同定したポリアミン作用部位の範囲が広いため、断片化した変異体を作製し、ポリアミン作用部位をさらに絞る。その後、RNAの2次構造から特徴的な構造を予測し、変異体を作製することで詳細に解析する。
|
Report
(2 results)
Research Products
(13 results)
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
[Presentation] Molecular mechanisms of cell and tissue toxicity caused by acrolein2022
Author(s)
Igarashi, K., Uemura, T., Sakamoto, A., Terui, Y., Kashiwagi, K.
Organizer
6th International Conference on Polyamines: Biochemical, Physiological and Clinical Perspectives
Related Report
Int'l Joint Research / Invited
-
-
-
