低分子量G蛋白質Rap1による血管透過性制御とその破綻によるARDSの病態解明
| Project/Area Number |
21K15260
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 47030:Pharmaceutical hygiene and biochemistry-related
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| Research Institution | University of Miyazaki (2022-2023)
The University of Tokushima (2021) |
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Principal Investigator |
山本 清威 宮崎大学, 医学部, 助教 (20866553)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2022: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,730,000 (Direct Cost: ¥2,100,000、Indirect Cost: ¥630,000)
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| Keywords | 血管透過性 / Rap1 / VE-cadherin / ARDS |
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| Outline of Research at the Start |
血管内皮細胞は、生体恒常性を維持するために血管透過性を厳密に制御している。しかし、その制御機構の破綻は、血管透過性の過剰亢進をもたらし様々な疾患の病態を悪化させる。本研究では、申請者らが血管透過性制御の鍵分子であることを見出してきた低分子量Gタンパク質Rap1に焦点を当て、Rap1シグナルが正常組織の血管透過性を低い状態に保つ機構を明らかにする。さらに、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)において血管透過性が過剰に亢進し、その病態が悪化する分子メカニズムを解明する。以上の研究を通して、血管透過性を標的としたARDSの革新的治療薬開発に向けた分子基盤を構築する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
急性呼吸窮迫症候群 (ARDS)は、重症肺炎や敗血症などの様々な疾患が原因となり血管透過性が過剰に亢進した結果、重度の呼吸不全となる症状の総称である。また、ARDSは新型コロナウイルス感染症の主要死因でもあるが、現時点において、ARDSを発症した際の生命予後を直接改善できる治療薬は存在しない。本研究では、研究代表者らが血管透過性制御における主要なシグナル分子であること見出した低分子量Gタンパク質Rap1に焦点を当て、生体内においてRap1がどの様に血管透過性を低い状態に維持しているのかを明らかにし、ARDSの革新的治療薬開発に向けた分子基盤を構築することが目的である。
これまでに、LPS誘発性ARDSモデルマウスを樹立し、LPSにより敗血症性肺障害を発症した群は血管透過性が亢進していたが、Rap1の上流にあるEpacの活性化剤である007を投与すると色素漏出が抑制されることを明らかにした。本年度は、内皮細胞特異的にRap1A/Rap1Bを欠損したRap1iECKOマウスの肺動脈内皮細胞の解析方法を改良し、定量的に解析を行った。その結果、Rap1iECKO群の肺動脈ではcontrol群と比較して細胞間接着部に沿ったactin繊維が有意に減少し、細胞質でのstress fiberの形成も有意に増加した。加えて、細胞間接着部位でのVE-cadherin接着は有意に減少していた。また、この障害はRho-associated protein kinaseの阻害剤であるY-27632を曝露することでCABの形成とVE-cadherin接着が有意にレスキューできることも明らかとなった。以上により、Rap1シグナルを活性化することで炎症などによる血管透過性の過剰亢進を抑制できることを明らかとした。
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Report
(3 results)
Research Products
(5 results)
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[Journal Article] Rap1 small GTPase is essential for maintaining pulmonary endothelial barrier function in mice.2023
Author(s)
Yamamoto K., Watanabe-Takano H., Oguri-Nakamura E., Matsuno H., Horikami D., Ishii T. Ohashi R., Kubota Y., Nishiyama K., Murata T., Mochizuki N., Fukuhara S.
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Journal Title
FASEB J
Volume: 37
Issue: 12
Pages: 1-18
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Presentation] Rap1シグナルは肺内皮バリア機能の維持に必須である2024
Author(s)
山本 清威 , 渡邊-高野 晴子 , 小栗-中村 エリ , 松野 仁美 , 堀上 大貴 , 石井 智裕 , 大橋 隆治 , 久保田 義顕 , 西山 功一 , 村田 幸久 , 望月 直樹 , 福原 茂朋
Organizer
日本薬学会第144年会
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