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Elucidation of the functional significance of vascular endothelial dysfunction in VEGF inhibitors-induced nephropathy

Research Project

Project/Area Number 21K15300
Research Category

Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
Research InstitutionIwate Medical University

Principal Investigator

Nihei Satoru  岩手医科大学, 薬学部, 研究員 (30898888)

Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2023: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
Fiscal Year 2022: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
Fiscal Year 2021: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
KeywordsVEGF阻害薬 / 血管内皮機能障害 / 腎障害 / 蛋白尿 / 高血圧 / エンドセリン-1(ET-1) / ベバシズマブ / Reactive Hyperemic Index / 血管内皮増殖因子(VEGF)阻害薬 / ヒト糸球体微小血管内皮細胞 / 糸球体上皮細胞 / 糸球体内皮細胞 / 血管内皮機能
Outline of Research at the Start

血管内皮増殖因子(VEGF)阻害薬は蛋白尿を特徴とした腎障害を引き起こす。申請者はエンドセリン-1(ET-1)を指標として腎糸球体の血管内皮機能障害を検討したところ、抗VEGF-A抗体のベバシズマブ(BEV)はET-1抑制機構を破綻させ、ET-1分泌を増加させることを見出した。しかし、VEGF阻害薬誘発性腎障害の病態基盤として血管内皮機能障害が存在しているのかは明らかでない。本研究では血管内皮機能障害の機能的意義を明らかにすることを目的に、BEV投与患者における血管内皮機能障害と腎障害の関連性を解析する。さらに、ET-1を介してVEGF阻害薬が濾過障壁機能を障害する分子メカニズムを解析する。

Outline of Final Research Achievements

In this study, we aimed to show the functional significance of vascular endothelial dysfunction in vascular endothelial growth factor (VEGF) inhibitors-induced nephrotoxicity. An in vitro model of cultured human glomerular endothelial cells showed that endothelin-1 (ET-1), a marker of vascular endothelial dysfunction, was upregulated by treatment with a humanized anti-VEGF monoclonal antibody (bevacizumab). In the study for patients treated with bevacizumab, we identified that plasma ET-1 levels were associated with the development of nephrotoxicity during bevacizumab treatment. Furthermore, the association between vascular endothelial function and nephrotoxicity was supported by the results of reactive hyperemia index (RHI), a measure of vascular endothelial function. We discovered that vascular endothelial dysfunction is involved in the pathogenesis of VEGF inhibitors-induced nephrotoxicity.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

ベバシズマブなどのVEGF阻害薬は種々のがん疾患に対するキードラッグとして重要な役割を担っているが、蛋白尿や高血圧による腎障害が用量制限毒性となり、投与の中断や減量の原因となる。高血圧は降圧薬の使用によりコントロール可能なことが多いが、蛋白尿に対しては有効な予防法や治療法は存在しない。したがって、腎障害を回避するための新たな治療ターゲットやバイオマーカーの知見が求められており、本研究の成果はVEGF阻害薬に伴う血管内皮機能障害の機能的意義を明らかにするものであり、新規概念を提示するとともに臨床応用の可能性が高いと考える。

Report

(4 results)
  • 2023 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • Research Products

    (6 results)

All 2024 2023 2022 2021

All Journal Article (2 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 2 results) Presentation (4 results)

  • [Journal Article] Plasma endothelin‑1 may predict bevacizumab‑induced proteinuria in patients with colorectal cancer2023

    • Author(s)
      Satoru Nihei, Tatsuki Ikeda, Tomohiko Aoki, Futa Murasato, Mizunori Yaegashi, Koichi Asahi, Kenzo Kudo
    • Journal Title

      Cancer Chemotherapy and Pharmacology

      Volume: 91 Issue: 5 Pages: 427-434

    • DOI

      10.1007/s00280-023-04532-9

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Bevacizumab Increases Endothelin-1 Production via Forkhead Box Protein O1 in Human Glomerular Microvascular Endothelial Cells In Vitro2021

    • Author(s)
      Satoru Nihei, Junichi Asaka, Hiroaki Takahashi and Kenzo Kudo
    • Journal Title

      International Journal of Nephrology

      Volume: 2021 Pages: 1-8

    • DOI

      10.1155/2021/8381115

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] ベバシズマブ投与患者における高血圧および蛋白尿に対する血管内皮機能の臨床的役割:前向きコホート研究2024

    • Author(s)
      二瓶哲、朝賀純一、及川隆喜、旭浩一、工藤賢三
    • Organizer
      第34回日本医療薬学会年会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] 血漿中エンドセリン-1はベバシズマブ投与 による重度の蛋白尿発症を予測する: 前向き観察研究2022

    • Author(s)
      二瓶 哲、池田 樹生、青木 朋彦、寺長根 大輝、村里 風太、 佐藤 文彦、佐々木 章、旭 浩一、工藤 賢三
    • Organizer
      第32回日本医療薬学会年会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] VEGF阻害薬投与患者の蛋白尿発症に対する適正な血圧管理の臨床的意義に関する後方視的コホート研究2021

    • Author(s)
      二瓶 哲、朝賀 純一、高橋 宏彰、氏家 悠貴、青木 朋彦、大坂 紗也佳、村里 風太、佐藤 文彦、佐々木 章、旭 浩一、前門戸 任、工藤 賢三
    • Organizer
      第31回日本医療薬学会年会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] ヒト腎糸球体内皮細胞のET-1産生調節に対するvascular endothelial growth factor receptor 2(VEGFR-2)の役割2021

    • Author(s)
      二瓶 哲, 高橋 宏彰, 朝賀 純一, 工藤 賢三
    • Organizer
      日本薬学会第141年会
    • Related Report
      2021 Research-status Report

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Published: 2021-04-28   Modified: 2025-01-30  

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