Development of next-generation cholesterol transport therapy to overcome the clinical challenges of Niemann-Pick disease type C

• Project/Area Number: 21K15316
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
• Research Institution: University of Miyazaki
• Principal Investigator: Yamada Yusei 宮崎大学, 医学部, 薬剤師 (90898107)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: ニーマン・ピック病C型 / ライソゾーム病 / シクロデキストリン / コレステロール / 分子間相互作用 / オートファジー / ニーマンピック病C型

Outline of Research at the Start

先天性脂質代謝異常症であるニーマン・ピック病C型に対し、シクロデキストリン(CD)を治療薬とした臨床試験が世界規模で展開されている。一方、治療効果の頭打ちや不可避の聴覚障害といった深刻な課題がある。本研究では、治療標的分子と考えられるコレステロールとCD誘導体との相互作用解析を応用し、CD誘導体による病態改善および聴覚毒性発現の機構解明と、有効性と生体適合性を両立する新規誘導体の探索により、臨床課題を克服するコレステロール輸送療法の構築を目指す。

Outline of Final Research Achievements

This study aimed to develop a novel cyclodextrin (CD) derivative to overcome the clinical challenges associated with CD therapy for Niemann-Pick disease type C (NPC). Based on the insights gained into the structural characteristics of CDs that can achieve therapeutic effect for NPC and avoid ototoxicity, the newly constructed CD derivative showed an extension of lifespan in a model mouse while exhibiting negligible ototoxicity.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究成果により、CDがコレステロールに対して発揮する輸送と可溶化の性質に影響する因子が理解され、CDによる細胞内コレステロール輸送の正常化機構が提案された。また、本研究で見出した新たなCD誘導体を基盤に分子構造を最適化し臨床適応することで、NPC治療における有効性の頭打ちや聴覚障害といった重大な臨床課題が克服できる可能性がある。さらに、NPCに限らず、CD医薬品化の障壁であったコレステロールとの相互作用による有害事象発現を、分子構造的に制御することで、医薬品化が加速する可能性がある。

Research Products

• [Journal Article] Different solubilizing ability of cyclodextrin derivatives for cholesterol in Niemann-Pick disease type C treatment. (2023)
  • Author(s): Yamada Y, Fukaura-Nishizawa M, Nishiyama A, Ishii A, Kawata T, Shirakawa A, Tanaka M, Kondo Y, Takeo T, Nakagata N, Miwa T, Takeda H, Orita Y, Motoyama K, Higashi T, Arima H, Seki T, Kurauchi Y, Katsuki H, Higaki K, Minami K, Yoshikawa N, Ikeda R, Matsuo M, Irie T, Ishitsuka Y.
  • Journal Title: Clin Transl Med. Volume: 13 Issue: 8
  • DOI: 10.1002/ctm2.1350
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Fine-tuned cholesterol solubilizer, mono-6-O-α-D-maltosyl-γ-cyclodextrin, ameliorates experimental Niemann–Pick disease type C without hearing loss (2022)
  • Author(s): Yamada Y, Miwa T, Nakashima M, Shirakawa A, Ishii A, Namba N, Kondo Y, Takeo T, Nakagata N, Motoyama K, Higashi T, Arima H, Kurauchi Y, Seki T, Katsuki H, Okada Y, Ichikawa A, Higaki K, Hayashi K, Minami K, Yoshikawa N, Ikeda R, Ishikawa Y, Kajii T, Tachii K, Takeda H, Orita Y, Matsuo M, Irie T, Ishitsuka Y
  • Journal Title: Biomedicine & Pharmacotherapy Volume: 155 Pages: 113698-113698
  • DOI: 10.1016/j.biopha.2022.113698
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Differential mode of cholesterol inclusion with 2-hydroxypropyl-cyclodextrins increases safety margin in treatment of Niemann-Pick disease type C (2021)
  • Author(s): Yamada Yusei et al.
  • Journal Title: British Journal of Pharmacology Volume: 178 Issue: 13 Pages: 2727
  • DOI: 10.1111/bph.15464
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 聴覚毒性フリーな新規シクロデキストリン誘導体を用いたNiemann-Pick病C型治療法の探索 (2023)
  • Author(s): 坂井太一, 石井亮良, 白川愛奈, 田中万祐子, 池田優生, 近藤悠希, 山田侑世, 三輪徹, 竹田大樹, 折田頼尚, 竹尾透, 中潟直己, 東大志, 本山敬一, 有馬英俊, 関 貴弘, 倉内 祐樹, 香月 博志, 池田 龍二, 檜垣 克美, 松尾 宗明, 入江 徹美, 石塚 洋一
  • Organizer: 第40回日本薬学会九州山口支部大会
• [Presentation] 先天性脂質異常症ニーマン・ピック病C型に対する安全なコレステロール輸送療法の構築を目指したトランスレーショナル・サイクル (2023)
  • Author(s): 山田 侑世, 西澤 まど香, 西山 麻美, 石井 亮良, 白川 愛奈, 近藤 悠希, 竹尾 透, 中潟 直己, 三輪 徹, 竹田 大樹, 折田 頼尚, 東 大志, 本山 敬一, 有馬 英俊, 関 貴弘, 倉内 祐樹, 香月 博志, 檜垣 克美, 南 謙太朗, 吉川 直樹, 池田 龍二, 松尾 宗明, 入江 徹美, 石塚 洋一
  • Organizer: 第33回医療薬学会年会
• [Presentation] バンコマイシン投与患者のAUC推定においてピーク血中濃度測定を必要とする背景因子の解析 (2023)
  • Author(s): 佐藤 ありす, 吉川直樹, 松﨑 裕紀, 是枝 秀彦, 山田 侑世, 保田 和哉, 平原 康寿, 池田 龍二
  • Organizer: 第33回医療薬学会年会
• [Presentation] ニーマン・ピック病C型に対する分子間結合解析に基づいた第三世代型コレステロール輸送療法の開発 (2023)
  • Author(s): 山田 侑世, 近藤 悠希, 竹尾 透, 中潟 直己, 三輪 徹, 竹田 大樹, 折田 頼尚, 東 大志, 本山 敬一, 有馬 英俊, 倉内 祐樹, 香月 博志, 檜垣 克美, 池田 龍二, 松尾 宗明, 入江 徹美, 石塚 洋一
  • Organizer: 第17回次世代を担う若手のための医療薬科学シンポジウム
• [Presentation] 先天性代謝異常症ニーマン・ピック病C型に対する分子間相互作用解析に基づいた安全なコレステロール輸送療法の構築 (2023)
  • Author(s): 山田 侑世, 西澤 まど香, 西山 麻美, 石井 亮良, 白川 愛奈, 近藤 悠希, 竹尾 透, 中潟 直己, 三輪 徹, 竹田 大樹, 折田 頼尚, 東 大志, 本山 敬一, 有馬 英俊, 関 貴弘, 倉内 祐樹, 香月 博志, 檜垣 克美, 南 謙太朗, 吉川 直樹, 池田 龍二, 松尾 宗明, 入江 徹美, 石塚 洋一
  • Organizer: 第7回黒潮カンファレンス
• [Presentation] 化学量論に基づいたシクロデキストリンの shuttle - sink機能制御によるニーマン・ピック病C型治療の最適化 (2023)
  • Author(s): 山田 侑世, 西澤 まど香, 西山 麻美, 石井 亮良, 河田 達哉, 白川 愛奈, 中島 将貴, 近藤 悠希, 竹尾 透, 中潟 直己, 三輪 徹, 竹田 大樹, 折田 頼尚, 東 大志, 本山 敬一, 有馬 英俊, 関 貴弘, 倉内 祐樹, 香月 博志, 檜垣 克美, 南 謙太朗, 吉川 直樹, 池田 龍二, 松尾 宗明, 入江 徹美, 石塚 洋一
  • Organizer: 日本薬学会第143年会
• [Presentation] 脳脊髄液中topotecan濃度のHPLC分析法構築と髄腔内薬物投与後の排泄評価への応用 (2023)
  • Author(s): 吉川 直樹, 山田 愛, 山田 侑世, 新地 瑠海, 木下 真理子, 盛武 浩, 池田 龍二
  • Organizer: 日本薬学会第143年会
• [Presentation] Drug development for Niemann-Pick disease Type C: a mechanistic approach to optimize drug-cholesterol interaction (2022)
  • Author(s): Yusei Yamada
  • Organizer: The 32nd Annual Meeting of the Japanese Society of Pharmaceutical Health Care and Sciences
  • Invited
• [Presentation] 新規 Niemann-Pick 病 C 型治療薬候補マルトシル-γ-シクロデキストリンの 聴覚毒性評価 (2022)
  • Author(s): 田中 万祐子, 山田 侑世, 坂井 太一, 白川 愛奈, 近藤 悠希, 本山 敬一, 東 大志, 有馬 英俊, 倉内 祐樹, 関 貴弘, 香月 博志, 岡田 安代, 檜垣 克美, 池田 龍二, 三輪 徹, 竹田 大樹, 折田 頼尚, 松尾 宗明, 入江 徹美, 石塚 洋一
  • Organizer: フォーラム2022 衛生薬学・環境トキシコロジー
• [Presentation] Niemann-Pick病C型治療における2-hydroxypropyl-β-cyclodextrinの聴覚障害回避を目的とした至適投与条件の検討 (2021)
  • Author(s): 白川愛奈、山田侑世、近藤悠希、西山麻美、三輪徹、竹田大樹、折田頼尚、竹尾透、中潟直己、東大志、本山敬一、有馬英俊、倉内祐樹、関貴弘、香月博志、池田龍二、檜垣克美、松尾宗明、入江徹美、石塚洋一
  • Organizer: 第74回日本薬理学会西南部会
• [Presentation] Niemann-Pick病C型治療薬候補としての2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin の有効性と安全性に対する置換度の影響 (2021)
  • Author(s): 石井 亮良, 片山 莉乃, 近藤 悠希, 山田 侑世, 東 大志, 本山 敬一, 有馬 英俊, 檜垣 克美, 松尾 宗明, 入江 徹美, 石塚 洋一
  • Organizer: 第3８回日本薬学会九州山口支部大会
• [Presentation] Niemann-Pick病C型における2-hydroxypropyl-β-cyclodextrinの脳-肝連関の作用点の探索 (2021)
  • Author(s): 河田 達哉, 西澤 まど香, 近藤 悠希, 山田 侑世, 竹尾 透, 中潟 直己, 東 大志, 本山 敬一, 有馬 英俊, 関 貴弘, 太田 智子, 倉内 祐樹, 香月 博志, 亀井 峻輔, 首藤 剛, 甲斐 広文, 伊藤 慎悟, 緒方 星陵, 大槻 純男, 檜垣 克美, 松尾 宗明, 入江 徹美, 石塚 洋一
  • Organizer: 第3８回日本薬学会九州山口支部大会
• [Presentation] Niemann Pick 病 C 型患者にアセトアミノフェンを使用する際の肝障害リスクに関する基礎的検討 (2021)
  • Author(s): 難波 七海, 柚木崎 美織, 近藤 悠希, 山田 侑世, 竹尾 透, 中潟 直己, 江良 択実, 東 大志, 本山 敬一, 有馬 英俊, 関 貴弘, 倉内 祐樹, 香月 博志, 松尾 宗明, 檜垣 克美, 入江 徹美, 石塚 洋一
  • Organizer: 医療薬学フォーラム2021
• [Presentation] Niemann-Pick病C型治療における2-hydroxypropyl-β-cyclodextrinの聴覚障害回避を目的とした至適投与条件の検討 (2021)
  • Author(s): 白川 愛奈, 山田 侑世, 近藤 悠希, 西山 麻美, 三輪 徹, 竹田 大樹, 折田 頼尚, 竹尾 透, 中潟 直己, 東 大志, 本山 敬一, 有馬 英俊, 倉内 祐樹, 関 貴弘, 香月 博志, 池田 龍二, 檜垣 克美, 松尾 宗明, 入江 徹美, 石塚洋一
  • Organizer: 医療薬学フォーラム2021
• [Remarks] 宮崎大学プレスリリース
  • URL: https://www.miyazaki-u.ac.jp/newsrelease/edu-info/-c.html
• [Remarks] 熊本大学プレスリリース
  • URL: https://www.kumamoto-u.ac.jp/whatsnew/seimei/20230908
• [Remarks] 宮崎大学医学部附属病院薬剤部
  • URL: http://www.med.miyazaki-u.ac.jp/home/yakuzai/
• [Remarks] researchmap
  • URL: https://researchmap.jp/yusei_yamada