ニーマン・ピック病C型の臨床課題を克服する次世代型コレステロール輸送療法の構築
Project/Area Number |
21K15316
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Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Review Section |
Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
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Research Institution | University of Miyazaki |
Principal Investigator |
山田 侑世 宮崎大学, 医学部, 薬剤師 (90898107)
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Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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Keywords | ニーマン・ピック病C型 / ライソゾーム病 / シクロデキストリン / コレステロール / 分子間相互作用 / オートファジー / ニーマンピック病C型 |
Outline of Research at the Start |
先天性脂質代謝異常症であるニーマン・ピック病C型に対し、シクロデキストリン(CD)を治療薬とした臨床試験が世界規模で展開されている。一方、治療効果の頭打ちや不可避の聴覚障害といった深刻な課題がある。本研究では、治療標的分子と考えられるコレステロールとCD誘導体との相互作用解析を応用し、CD誘導体による病態改善および聴覚毒性発現の機構解明と、有効性と生体適合性を両立する新規誘導体の探索により、臨床課題を克服するコレステロール輸送療法の構築を目指す。
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Outline of Annual Research Achievements |
ニーマン・ピック病C型(NPC)は、リソソーム内にコレステロールなどの脂質が異常蓄積することで、重篤かつ進行性の中枢神経・肝障害を呈する先天性の稀少難病である。現在、コレステロール輸送能を持つシクロデキストリン(CD)誘導体である2-ヒドロキシプロピル-β-CD(HPβCD)を治療薬候補とした治験が展開されているが、効果の頭打ちや聴覚障害といった課題を抱えている。本研究では、これらの課題を克服する次世代型コレステロール輸送担体の創出に向けた検討を行う。
2022年度は、NPCに病態改善効果を示し、かつ、聴覚毒性を回避するCD誘導体の構造特性を検討した。齧歯類および患児由来のNPC病態モデル細胞および、マウス蝸牛由来の外有毛細胞前駆細胞を用いることで、新規CD誘導体ライブラリーから、細胞内コレステロール動態を改善するとともに聴覚細胞毒性の低い誘導体を抽出した。次に、抽出したCD誘導体とコレステロールとの分子間相互作用をin vitroおよびin silico解析によって評価し、有効性発現および細胞毒性発現のそれぞれに寄与するCD-コレステロールの包接様式を特徴づけた。これら細胞毒性発現への寄与率の低い包接様式を示したCD誘導体を、Npc1遺伝子欠損マウスに脳室内投与すると、劇的な延命効果および運動機能の改善を示した一方で、残念ながらすべてで難聴が誘発された。しかし、興味深いことに、NPCに対する病態改善効果を持たないネガティブコントロールとして用いたCD誘導体は、コレステロールと複合体を形成せず、聴覚毒性も示さなかった。これらの結果を統合することで、聴覚毒性を回避し得るCD誘導体の構造を起案し、新たな誘導体を構築したところ、実際にマウスに対する脳室内投与時の聴覚毒性は、臨床開発中のHPβCDより顕著に低かった。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
特許出願済みのCD誘導体について、HPβCDと比較し末梢投与では聴覚毒性が極めて低いことを報告した(Yamada et al, Biomed. Pharmacother., 2022)。さらに、新規CD誘導体ライブラリーより抽出された複数の治療薬候補についての知見を国際学術誌に投稿中である。昨年度予定していた細胞処理に必要な機器の導入が、半導体の世界的な供給不足により滞っていたが、2023年度5月に設置完了し、予定していた研究計画を進めていることから、概ね順調に進捗していると評価できる。
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Strategy for Future Research Activity |
これまでの結果を基盤に構築した聴覚毒性を回避し得る新たなCD誘導体について、想定される聴覚毒性の回避機構および臨床応用可能性について詳細に検討するとともに、NPC治療に最適な構造特性を推定する。
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Report
(2 results)
Research Products
(13 results)
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[Journal Article] Fine-tuned cholesterol solubilizer, mono-6-O-α-D-maltosyl-γ-cyclodextrin, ameliorates experimental Niemann?Pick disease type C without hearing loss2022
Author(s)
Yamada Y, Miwa T, Nakashima M, Shirakawa A, Ishii A, Namba N, Kondo Y, Takeo T, Nakagata N, Motoyama K, Higashi T, Arima H, Kurauchi Y, Seki T, Katsuki H, Okada Y, Ichikawa A, Higaki K, Hayashi K, Minami K, Yoshikawa N, Ikeda R, Ishikawa Y, Kajii T, Tachii K, Takeda H, Orita Y, Matsuo M, Irie T, Ishitsuka Y
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Journal Title
Biomedicine & Pharmacotherapy
Volume: 155
Pages: 113698-113698
DOI
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Peer Reviewed / Open Access
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Author(s)
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