| Project/Area Number |
21K15320
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
|
| Allocation Type | Multi-year Fund |
|---|
| Review Section |
Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
|
|---|
| Research Institution | Josai International University |
|---|
Principal Investigator |
松本 かおり 城西国際大学, 薬学部, 助教 (20458681)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
|
| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
|
| Budget Amount *help |
¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2023: ¥390,000 (Direct Cost: ¥300,000、Indirect Cost: ¥90,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
|
|---|
| Keywords | フラビン含有モノオキシゲナーゼ5 / FMO5 / 薬物代謝酵素 / Bayer-Villiger酸化 / Bayer-Villiger酸化酵素 |
|---|
| Outline of Research at the Start |
フラビン含有モノオキシゲナーゼ (FMO) は、主に窒素 (N)、硫黄 (S) 化合物の酸化を触媒する酵素として、これまで認識されていた。ヒトFMOはいくつかの分子種に分類されるが、肝臓中FMO5はFMO3に次ぐ主要分子種であるにも関わらず、FMO5が代謝反応を触媒する薬物の報告は極めて少ない。また、FMO5は、従来の阻害剤で代謝が阻害されない特徴がある。本研究では、ヒトFMO5の関与する特徴的な代謝反応 (Bayer-Villiger酸化反応) で触媒される薬物およびその反応を阻害する化合物を明らかにし、ヒトFMO5の薬物代謝酵素としての役割と機能を解明する。
|
| Outline of Annual Research Achievements |
フラビン含有モノオキシゲナーゼ (FMO) は、基質構造中のヘテロ原子の酸化反応を触媒する酵素として知られている。ヒト肝臓では、FMO5はFMO3と同レベルのｍRNA発現量を有するが、他のFMOファミリーの典型的な基質に対する特異性は極めて低く、その存在意義や役割がこれまで明らかではなかった。近年、ヒトFMO5がBayer-Villiger酸化反応 (BVO反応) に関与していることが報告され、これまで不明であった薬物の生体内代謝にも寄与している可能性が考えられた。しかし、FMO5発現系ミクロソームを用いた代謝実験以外には有効な手段がなく、それ以外のスクリーニングツールの確立が求められている。
本年度は、ヒト代謝酵素 (ヒトFMO5) と微生物由来のBayer-Villiger酸化酵素 (BVMO)の相同性を調査し、BVMOをヒトFMO5の代替酵素として利用することの可能性について検討した。ヒトFMO5によりBVO反応を受けることが明らかとなっている抗炎症薬ナブメトンをモデル基質として、BVMOを酵素源としたin vitro代謝実験を行ったところ、ヒトFMO5を用いた場合と同様に、BVMOでもナブメトンのBVO反応代謝物の生成が確認できた。このことから、BVMOはヒトFMO5の代替酵素となり得ることが示唆された。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
これまでの研究で、FMO5は他のFMOファミリーの典型的な阻害剤で代謝は阻害されないことを明らかにしているが、薬物の生体内代謝におけるFMO5の寄与を検討するには、阻害剤の検索が必須である。本年度中にいくつかの候補阻害剤について検討を進めているが、成果報告に至っていない。
本年度の研究環境に比して、当初の計画の研究エフォートにやや無理があったことが遅れの主因である。
|
| Strategy for Future Research Activity |
FMO5によるBVO反応の候補阻害剤を用いてモデル基質の阻害試験を行い、IC50や阻害定数 (Ki) を求め、フェノタイピング試験で使用できる阻害剤を決定する。
|
