Impact of the individual variance of eicosanoid disposition on the development of idiosyncratic liver injury
| Project/Area Number |
21K15326
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
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| Research Institution | Kindai University |
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Principal Investigator |
島田 紘明 近畿大学, 薬学部, 講師 (40783444)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | エイコサノイド / 肝臓 / CYP / COX / LOX / 肝障害 / 特異体質性薬物毒性 / 代謝酵素 / トランスポーター |
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| Outline of Research at the Start |
健常および肝障害ラットを用いて、肝組織中で生成・代謝されるエイコサノイドの探索、肝障害に伴う肝組織および血中エイコサノイド量の変動、エイコサノイドの産生酵素や代謝酵素、輸送体阻害による肝組織中細胞外エイコサノイド量への影響について検討し、肝エイコサノイド動態に対する産生・代謝・輸送それぞれの寄与を明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
令和5年度はラット肝S9画分におけるCYP経路エイコサノイド産生に対して阻害活性を示す薬物の探索と、CYP経路阻害時のその他のエイコサノイド産生への影響を明らかにすることを目的とした。CYP2C11阻害活性を有するクロミプラミン (CLO)がラット肝S9画分におけるエイコサノイド産生を阻害するか検討した。CLOはラット肝S9画分におけるepoxyeicosatrienoic acids (EETs)およびhydroxyeicosatetraenoic acids (HETEs)の産生を顕著に阻害した。ただし、EETsとHETEsの産生阻害条件下においても、シクロオキシゲナーゼ(COX)経路により産生されるプロスタグランジン (PGs)類の産生量は変化しなかった。したがって、肝臓において主なエイコサノイド産生経路であるシトクロムP450 (CYP)経路が阻害されても、量的なエイコサノイドインバランスが惹起されないことが明らかになった。しかし、臨床で使用されるCLOが臨床肝臓中濃度に非常に近い濃度でEETsやHETEsの産生を阻害することから、生理的な組織構造を保持した肝臓におけるエイコサノイド産生がCLOによって阻害されるかを、ラットin situ肝還流法により検討した。組織構造を保持した肝臓ではエイコサノイドのうち12-HETEのみが顕著に産生された。また、CLO共存下では肝臓における12-HETE産生は著しく阻害された。以上より、肝エイコサノイド産生のインバランスは誘導されなかったが、市販薬であるCLOによって肝臓における12-HETE産生が阻害されることが初めて明らかになった。
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Report
(3 results)
Research Products
(10 results)
