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Impact of the individual variance of eicosanoid disposition on the development of idiosyncratic liver injury

Research Project

Project/Area Number 21K15326
Research Category

Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
Research InstitutionKindai University

Principal Investigator

Shimada Hiroaki  近畿大学, 薬学部, 講師 (40783444)

Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Keywordsエイコサノイド / 12-HETE / PGE2 / OATP2A1 / P450 / 肝臓 / CYP / COX / LOX / 肝障害 / 特異体質性薬物毒性 / 代謝酵素 / トランスポーター
Outline of Research at the Start

健常および肝障害ラットを用いて、肝組織中で生成・代謝されるエイコサノイドの探索、肝障害に伴う肝組織および血中エイコサノイド量の変動、エイコサノイドの産生酵素や代謝酵素、輸送体阻害による肝組織中細胞外エイコサノイド量への影響について検討し、肝エイコサノイド動態に対する産生・代謝・輸送それぞれの寄与を明らかにする。

Outline of Final Research Achievements

We focused to the inter-individual variance of the disposition of eicosanoids, endogenous bioactive substances, as a cause of drug toxicity that occurred with idiosyncratic manner. In this study, we aimed to clarify the regulatory mechanisms of eicosanoids disposition in the liver. We found that 12-hydrocyeicosatetraenic acid (12-HETE) is a major productive eicosanoid in rat liver and its production seems to be catalyzed by cytochrome P450 (CYP) 2C, not by lipoxygenase. Although the activity of prostaglandin E2 (PGE2) production was quite low, PGE2 was immediately disappeared in rat liver. Moreover, organic anion transporting-polypeptide (OATP) 2A1 seems to contribute to PGE2 disappearance. These results indicated that the activities of CYP2C, OATP2A1, and enzyme related to PGE2 disappearance are key factors to regulate eicosanoids disposition in liver.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

特異体質性薬物性肝障害の原因として肝臓におけるエイコサノイド動態に着目したのは初めての試みである。またミクロソームなどを用いて肝組織におけるエイコサノイド産生を評価した例はあるが、肝臓の組織構造を保持したまま生体に近い条件下で肝エイコサノイド動体を評価した例は今回が初めてである。本研究成果により、肝臓におけるエイコサノイドの生成・消失に関わる分子が明らかになったことは、肝臓におけるエイコサノイド動態を変動させる因子の評価やエイコサノイド動態の変動が実際に肝障害の程度に与える影響について理解する上で意義がある。

Report

(4 results)
  • 2023 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • Research Products

    (10 results)

All 2024 2023 2022 2021

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (9 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Journal Article] Assessment of hepatic prostaglandin E<sub>2</sub> level in carbamazepine induced liver injury2022

    • Author(s)
      Oba Ken-ichi、Shimada Hiroaki、Hashimoto Ryota、Kawase Atsushi、Nakanishi Takeo、Iwaki Masahiro
    • Journal Title

      Endocrine Regulations

      Volume: 56 Issue: 1 Pages: 22-30

    • DOI

      10.2478/enr-2022-0003

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 肝臓におけるプロスタグランジン動態におけるOATP2A1の寄与2024

    • Author(s)
      島田紘明、薮内優介、川瀬篤史
    • Organizer
      日本薬学会第144年会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] The interaction between cytochrome P450 inhibitors and eicosanoid production in rat liver2023

    • Author(s)
      島田紘明、竹田祐佳、川瀬篤史
    • Organizer
      日本薬物動態学会第28年会 第23回シトクロムP450国際会議 国際合同大会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] アセトアミノフェン誘発性肝障害に対する PGE2不活性化酵素15-PGDH阻害の影響2023

    • Author(s)
      島田紘明、横飛暉斗、山本望乃花、高田万桜、川瀬篤史、岩城正宏
    • Organizer
      第65回日本脂質生化学会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] アセトアミノフェン誘発性肝障害に対するPGE2不活化酵素15-PGDH阻害の影響2023

    • Author(s)
      島田紘明、横飛暉斗、高田真桜、川瀬篤史、岩城正宏
    • Organizer
      日本薬学会第143年会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 肝S9画分において産生されたエイコサノイドの同時定量2022

    • Author(s)
      島田紘明、竹田祐佳、川瀬篤史、岩城正宏
    • Organizer
      日本薬物動態学会第37年会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] アセトアミノフェン誘発性肝障害における肝プロスタグランジンE2量調節機構およびプロスタグランジンE2による血管内皮細胞保護作用2022

    • Author(s)
      横飛暉斗、島田紘明、吉川幸伽、山本望乃花、川瀬篤史、岩城正宏
    • Organizer
      日本薬物動態学会第37年会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] Acetaminophen誘発性肝障害に対する15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase阻害の影響2022

    • Author(s)
      横飛暉斗、島田紘明、吉川幸伽、山本望乃花、川瀬篤史、岩城正宏
    • Organizer
      日本薬学会第142年会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] 四塩化炭素およびアセトアミノフェン誘発性肝障害における肝プロスタグランジンE2量調節機構2021

    • Author(s)
      島田紘明、横飛暉斗、山田爽、川瀬篤史、岩城正宏
    • Organizer
      第71回日本薬学会関西支部大会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] Acetaminophen誘発性肝障害におけるprostaglandin E2量調節機構とその役割2021

    • Author(s)
      横飛暉斗、島田紘明、吉川幸伽、川瀬篤史、岩城正宏
    • Organizer
      第63回日本脂質生化学会
    • Related Report
      2021 Research-status Report

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Published: 2021-04-28   Modified: 2025-01-30  

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