Impact of the individual variance of eicosanoid disposition on the development of idiosyncratic liver injury
| Project/Area Number |
21K15326
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
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| Research Institution | Kindai University |
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Principal Investigator |
島田 紘明 近畿大学, 薬学部, 講師 (40783444)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | エイコサノイド / 肝臓 / CYP / COX / LOX / 肝障害 / 特異体質性薬物毒性 / 代謝酵素 / トランスポーター |
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| Outline of Research at the Start |
健常および肝障害ラットを用いて、肝組織中で生成・代謝されるエイコサノイドの探索、肝障害に伴う肝組織および血中エイコサノイド量の変動、エイコサノイドの産生酵素や代謝酵素、輸送体阻害による肝組織中細胞外エイコサノイド量への影響について検討し、肝エイコサノイド動態に対する産生・代謝・輸送それぞれの寄与を明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
令和3年度に健常ラットの肝S9画分におけるエイコサノイド産生の経時変化および各種エイコサノイドの産生量比較を行った結果、特にシトクロムP450 (CYP)経路により産生されるepoxyeicosatrienoic acids (EETs)がリポキシゲナーゼ (LOX)やCOX経路により産生されるエイコサノイドよりも顕著に多く産生されることが示された。そこで令和4年度は健常ラット肝S9画分における特定のエイコサノイド産生阻害により、他のエイコサノイド産生に対する影響を明らかにする目的で、特に産生量の多かったCYP経路を阻害することにより、肝障害の抑制に関わるCOX経路のエイコサノイド、肝障害の増悪に関わるLOX経路のエイコサノイドへの影響を評価することを試みた。まず、CYPによる酸化反応に必須であるNADPH除去条件における、各種エイコサノイドの生成への影響を検討した。当初は、CYP経路によるエイコサノイド生成のみが抑制されて、その他の経路は代替的に生成量が増大することを想定していたが、予想に反してCYP、LOX、COXのいずれの経路も産生が低下した。NADPHがいずれの経路においてもエイコサノイド産生に対して促進的に作用することが示唆されたことから、ヒト肝ミクロソームにおいてCYP2C8および2C9によるEET産生を抑制することが知られるテルミサルタン (TEL)による阻害を次に試みた。しかし、TELを添加してもラット肝S9画分におけるEET産生は抑制されなかった。ラット肝ミクロソーム中ではCYP2B1やCYP2C11によってEETが産生することから、EET産生に関わるCYP 分子種の種差により、TELによる阻害が見られなかった可能性がある。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
当初の計画どおり、特定のエイコサノイド産生阻害条件下における種々のエイコサノイド産生への影響を評価することを試みたが、エイコサノイド産生の特性やラット-ヒト間の種差の問題により、目的の評価が行えなかった。また、エイコサノイドの測定に使用しているLC-MS/MSの不具合が続き、一定期間測定ができなかったこともあり、当初の計画よりやや遅れている。
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| Strategy for Future Research Activity |
ラット肝においてEETの産生に関わるCYP2B1やCYP2C11に対する阻害薬により、健常ラット肝S9画分におけるEETの産生阻害条件における他のエイコサノイド産生に対する影響を明らかにする。また、ヒトとラットのEET産生における種差についても詳細はこれまで明らかにされていないので、TELやCYP2B1やCYP2C11に対する阻害薬によるEET産生阻害のヒト-ラット種差間種差についても検討する。
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Report
(2 results)
Research Products
(7 results)
