The role of nuclear corepressors in cerebellum and thyroid hormone action
| Project/Area Number |
21K15340
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 48020:Physiology-related
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| Research Institution | Gunma University |
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Principal Investigator |
天野 出月 群馬大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (10765275)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
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| Keywords | 抑制型転写共役因子 / NCoR1 / SMRT / 甲状腺ホルモン / 自閉症スペクトラム障害 / NCoR / 発達障害 / 脳発達 / 転写共役因子 / 小脳 |
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| Outline of Research at the Start |
甲状腺ホルモン(TH)は神経発達・機能維持に必要不可欠なホルモンである。核内の標的遺伝子のTH応答領域に結合するTH受容体に結合し、標的遺伝子の発現を転写レベルで制御する。TH非結合時には、抑制型転写共役因子(NCoRs)からなる複合体により転写が抑制される。周産期にTHが欠乏すると重度の神経発達障害を来すクレチン病を発症し、NCoRsに遺伝子異常をもつ場合には自閉症スペクトラム障害などの発達障害を来すことが報告されている。しかし、TH及びNCoRsによる神経発達の制御機構は不明である。そこで本研究では小脳に着目し、NCoRsのノックアウトマウスモデルを作製し、その生理学的役割を明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
甲状腺より産生される、甲状腺ホルモン(TH)は周産期の神経発達に必要不可欠なホルモンの一つである。THは標的臓器細胞に取り込まれ、標的遺伝子のTH応答領域に結合する受容体に結合し、標的遺伝子の発現を転写レベルで制御する。TH非結合時には、抑制型転写共役因子 (NCoR)からなる複合体により転写が抑制され、TH結合時には活性型共役因子により転写が活性化される。しかし、THによる神経系への作用機序、特に転写共役因子による制御機構は未だ不明である。そこで本計画では転写機抑制型共役因子の中枢神経系ノックアウトマウスモデルを作製し、その生理学的意義を明らかにすることが目的である。
そこで、神経細胞特異的な転写抑制型共役因子遺伝子(NCoR1/SMRT)ノックアウトマウスモデルを作製し、これらのマウスが情動や社会行動性の自閉症スペクトラム障害に類似した異常を来すことを見出した。この結果はヒト症例における報告と類似したものであり、発達障害の原因の一つが抑制型転写共役因子にあることを支持するものである。さらに、小脳プルキンエ細胞特異的なSMRTを作成したところ、同様に自閉症スペクトラム障害に類似した行動異常を呈することが分かった。さらに、神経生理学的な解析を行ったところ、小脳プルキンエ細胞がSMRTの欠失により、自発発火頻度と電流注入時における膜の興奮性が有意に増加するという電気生理学的変化を来していることがわかった。さらに、形態学的にはプルキンエ細胞の樹状突起におけるスパイン の有意な増加を認めた。一方で、プルキンエ細胞の樹状突起分岐には変化は見られなかった。これらの結果より、SMRT欠失がプルキンエ細胞の過活動を引き起こし、小脳機能に異常をもたらしていることが示唆された。
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Report
(3 results)
Research Products
(23 results)
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[Presentation] The neurotoxic effect of lactational PFOS exposure on cerebellar functional development in adult male mice2021
Author(s)
Ayane Ninomiya, Abdallah Mshaty, Asahi Haijima, Hiroyuki Yajima, Michifumi Kokubo, Miski Aghnia Khairinisa, Winda Ariyani, Yuki Fujiwara, Sumiyasu Ishii, Nobutake Hosoi, Hirokazu Hirai, Izuki Amano, Noriyuki Koibuchi
Organizer
The 11th International Symposium of the Society for Research on the Cerebellum and Ataxias
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Author(s)
Ayane Ninomiya, Abdallah Mshaty, Asahi Haijima, Hiroyuki Yajima, Michifumi Kokubo, Miski Aghnia Khairinisa, Winda Ariyani, Yuki Fujiwara, Sumiyasu Ishii, Nobutake Hosoi, Hirokazu Hirai, Izuki Amano, Noriyuki Koibuchi
Organizer
第99回日本生理学会大会
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