骨髄不全症モデルiPS細胞におけるADH5/ALDH2に着目した病態・治療法検討
| Project/Area Number |
21K15362
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 48040:Medical biochemistry-related
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
牟 安峰 京都大学, 生命科学研究科, 特定助教 (20894455)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
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| Keywords | Fanconi anemia / ADH5 / ALDH2 / UBE2T / iPSC / 造血分化 / ADD / ホルムアルデヒド / formaldehyde / 骨髄不全 |
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| Outline of Research at the Start |
我々は、白血病へ進展する新規の遺伝性造血不全症候群、ADH5/ALDH2複合型欠損症（Aldehyde Degradation Deficiency, ADD症候群と命名）を発見した 。ADD症候群は、臨床所見はきわめてファンコニ貧血症（Fanconi anemia: FA）に類似する。造血幹細胞において内因性ホルムアルデヒドが産生され、ADH5と ALDH2が協調してその除去を行っていること、除去が不十分な場合ゲノム損傷が引き起こされ、FA経路によって修復されること、これらの防護機構の不全状態では造血幹細胞の障害が惹起されることを示している。
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は、ADH5/ALDH2欠の複合型欠損によって発症するこの疾患をaldehyde degradation deficiency(ADD)症候群と呼ぶことを提案した。ADD症候群はホルムアルデヒド分解機能のロスによるゲノム損傷蓄積によると理解され、臨床所見では、小児の代表的IBMFSでDNA修復欠損症であるファンコニ貧血症(Fanconi Anemia, FA)に類似するが、DNA修復能は正常である。一方、FAは内因性ホルムアルデヒドによるゲノム損傷の修復不全であり、この両疾患は「アルデヒド代謝からDNA修復まで」同一経路上の異なる因子の欠損症と捉えることができる。本研究では、ADD症候群、およびFAのモデルiPS細胞を作成し、インビトロ造血分化系によって造血機能を評価し、造血不全の分子基盤を解析する。さらに、両疾患における臨床応用を目指してALDH2とADH5をターゲットとした治療法の効果をインビトロで検討する。現在所属する研究室が発見したFAの原因遺伝子UBE2T(FANCT)欠損患者由来の皮膚繊維芽細胞からiPS細胞の作成に成功し、Prime editing法によるミスセンス変異部位をピンポイントに修正した。また、正常人由来のiPS細胞201B7からUBE2Tの欠損細胞を作製した。FAモデルiPS細胞からの造血分化実験でコロニー極めて少ないことが見られた。ADDとFAモデルiPS細胞を用いた造血分化実験中に様々な試薬を投与し、造血分化が回復することが見られた。さらに、FA遺伝子FANCD2にオーキシンデグロン法(mAID system)によるタンパク質発現制御細胞株の作製が成功し、オーキシン投与後に細胞の増殖が低下することも見られた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
iPS細胞を用いた造血分化実験中にメインに使われている培地Stem cell MethoCult8482; GF+ H4435が10ヶ月間ほど欠品された。
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| Strategy for Future Research Activity |
ヒトiPS細胞モデルによって、ADDとFAの発症メカニズムの解明およびホルムアルデヒド蓄積をターゲットとした治療法開発を目指す。
FA患者からのiPS細胞樹立は困難であり、その増殖維持にもFA経路は必須である。iPS細胞における高いレベルの複製ストレスと、FA経路が複製ストレス解除に必須であるためと解釈されるが、その詳細な分子機構は不明である。iPS細胞における高レベル複製ストレスの原因解明を目指す。
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Report
(2 results)
Research Products
(12 results)
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[Journal Article] Analysis of disease model iPSCs derived from patients with a novel Fanconi anemia-like IBMFS ADH5/ALDH2 deficiency.2021
Author(s)
Anfeng Mu, Asuka Hira, Akira Niwa, Mitsujiro Osawa, Kenichi Yoshida, Minako Mori, Yusuke Okamoto, Kazuko Inoue, Keita Kondo, Masato T. Kanemaki, Tomonari Matsuda, Etsuro Ito, Seiji Kojima, Tatsutoshi Nakahata, Seishi Ogawa, Keigo Tanaka, Keitaro Matsuo, Megumu K. Saito, Minoru Takata.
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Journal Title
Blood
Volume: 137
Issue: 15
Pages: 2021-2032
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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