ヒト膵管上皮細胞におけるKRAS遺伝子変異による代謝変化が惹起する癌化機構の解明

• Project/Area Number: 21K15368
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 49010:Pathological biochemistry-related
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 鈴木 辰典 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (40882890)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2021: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 膵がん / 膵癌 / 代謝リプログラム

Outline of Research at the Start

膵癌の多段階発癌過程では初期のKRAS遺伝子変異がほぼ必発であるが、その変異が起きた後、どのような生物学的変化が生じて、どのように他の遺伝子の変異が蓄積されて癌化するのか、その後の明確な分子機構は分かっていない。本研究では、KRAS変異が導入された膵管上皮細胞で惹起されるグルタミン・アスパラギン酸の枯渇がプリン・ピリミジンプールのインバランスを惹起し、その他のドライバー遺伝子の変異を続発的に誘発するのではないか、すなわち「遺伝子変異が惹起する代謝リプログラミングによる細胞癌化機構」というコンセプトを検証し、膵癌化機構の一端を解明する。

Outline of Annual Research Achievements

膵癌の多段階発癌過程では初期のKRAS遺伝子変異がほぼ必発であるが、その変異が起きた後、どのような生物学的変化が生じて、どのように他の遺伝子の変異が蓄積されて癌化するのか、その後の明確な分子機構は分かっていない。本研究ではこれまでに、KRAS遺伝子変異がグルタミン・アスパラギン酸などの特定の細胞内のアミノ酸を枯渇させることを報告してきた。いっぽう近年の報告では、高血糖などの代謝異常が遺伝子変異を誘発すると言われている。すなわち、代謝異常も遺伝子変異の原因となりうる。そこで、本申請では、KRAS変異が導入された膵管上皮細胞で惹起されるグルタミン・アスパラギン酸の枯渇がプリン・ピリミジンプールのインバランスを惹起し、その他のドライバー遺伝子の変異を続発的に誘発するのではないか、すなわち「遺伝子変異が惹起する代謝リプログラミングによる細胞癌化機構」というコンセプトを検証することをとしている。本年度は、前年度までの結果をもとに、不死したヒト正常膵管上皮細胞にCRISPR/Cas9によるゲノム編集技術を用いてKRAS遺伝子に変異を導入し、遺伝子発現変化や代謝変化をはじめとするKRAS変異が惹起する表現型を検討た。その結果、プロリンの枯渇やグルタミンの変化などが同定された。KRAS変異を導入した、ヒトの正常膵管上皮細胞を解析することで膵発癌の初期過程を解明する研究を進めことが一番の特色である。さらに、この結果をふまえて、オートファージ―阻害薬が膵癌の治療に有効であることもデータとして得られた。

Research Products

• [Journal Article] Intraductal Papillary Mucinous Neoplasm Surveillance Leads to Early Diagnosis and Better Outcomes of Concomitant Cancer (2024)
  • Author(s): Oyama Hiroki、Hamada Tsuyoshi、Nakai Yousuke、Tanaka Mariko、Takagi Kaoru、Fukuda Rintaro、Hakuta Ryunosuke、Ishigaki Kazunaga、Kanai Sachiko、et al.
  • Journal Title: Annals of Surgery Volume: -
  • DOI: 10.1097/sla.0000000000006268
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Satellite double-stranded RNA induces mesenchymal transition in pancreatic cancer by regulating alternative splicing (2024)
  • Author(s): Iwata Takuma、Kishikawa Takahiro、Seimiya Takahiro、Notoya Genso、Suzuki Tatsunori、Shibata Chikako、Miyakawa Yu、Odawara Nariaki、Funato Kazuyoshi、Tanaka Eri、Yamagami Mari、Sekiba Kazuma、Otsuka Motoyuki、Koike Kazuhiko、Fujishiro Mitsuhiro
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 300 Issue: 3 Pages: 105742-105742
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2024.105742
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Skeletal muscle status and survival among patients with advanced biliary tract cancer (2024)
  • Author(s): Takaoka Shinya、Hamada Tsuyoshi、Takahara Naminatsu、Saito Kei、Endo Go、Hakuta Ryunosuke、Ishida Kota、Ishigaki Kazunaga、Kanai Sachiko、Kurihara Kohei、Oyama Hiroki、Saito Tomotaka、Sato Tatsuya、Suzuki Tatsunori、Suzuki Yukari、Tange Shuichi、Tokito Yurie、Tateishi Ryosuke、Nakai Yousuke、Fujishiro Mitsuhiro
  • Journal Title: International Journal of Clinical Oncology Volume: 29 Issue: 3 Pages: 297-308
  • DOI: 10.1007/s10147-023-02466-z
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Combination of serum human satellite RNA and miR-21-5p levels as a biomarker for pancreatic cancer (2023)
  • Author(s): Seimiya Takahiro、Suzuki Tatsunori、Iwata Takuma、Kishikawa Takahiro、Sekiba Kazuma、Shibata Chikako、Ishigaki Kazunaga、Fujiwara Hiroaki、Oyama Hiroki、Kanai Sachiko、Sato Tatsuya、Nakai Yousuke、Ishibashi Rei、Moriyama Masaru、Nakagawa Ryo、Ijichi Hideaki、Otsuka Motoyuki、Koike Kazuhiko
  • Journal Title: iScience Volume: 26 Issue: 2 Pages: 106021-106021
  • DOI: 10.1016/j.isci.2023.106021
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] MNX1-HNF1B Axis Is Indispensable for Intraductal Papillary Mucinous Neoplasm Lineages (2022)
  • Author(s): Kato H, Tateishi K, Fujiwara H, Nakatsuka T, Yamamoto K, Kudo Y, Hayakawa Y, Nakagawa H, Tanaka Y, Ijichi H, Otsuka M, Iwadate D, Oyama H, Kanai S, Noguchi K, Suzuki T, Sato T, Hakuta R, Ishigaki K, Saito K, Saito T, Takahara N, Kishikawa T, Hamada T, Takahashi R, Miyabayashi K, et al.
  • Journal Title: Gastroenterology Volume: 162 Issue: 4 Pages: 1272-1287
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2021.12.254
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Mutant KRAS drives metabolic reprogramming and autophagic flux in premalignant pancreatic cells. (2021)
  • Author(s): Suzuki T, Kishikawa T, Sato T, Takeda N, Sugiura Y, Seimiya T, Sekiba K, Ohno M, Iwata T, Ishibashi R, Otsuka M, Koike K.
  • Journal Title: Cancer Gene Ther. Volume: - Issue: 5 Pages: 505-518
  • DOI: 10.1038/s41417-021-00326-4
  • Peer Reviewed / Open Access