血中代謝物に着目したPD-1阻害薬の効果予測バイオマーカー開発基盤構築
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21K15373
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 49010:Pathological biochemistry-related
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
長谷 拓明 大阪大学, 大学院薬学研究科, 助教 (80779926)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | 免疫チェックポイント阻害剤 / オミックス / 脂質 / メタボローム解析 / リピドーム解析 / プロテオーム解析 / 免疫チェックポイント / メタボローム / バイオマーカー / メタボロミクス / がん |
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| Outline of Research at the Start |
広く様々な癌に使用されているPD-1阻害薬はT細胞を活性化に導き、癌細胞を排除させる画期的癌治療薬である。しかし、その奏効率は20％程と言われており、PD-1阻害薬の有効な患者を予測する方法や治療効果を引き出す方法の確立が望まれている。我々は先行的な実験から血中代謝物に着目し、PD-1阻害薬の投与前に有効性を予測するバイオマーカー候補代謝物を得た。本研究ではバイオマーカー候補代謝物が癌種横断的に機能するか、そして血中濃度が調節される機序やPD-1阻害薬の薬効に及ぼすメカニズムを解析し、PD-1阻害薬の有効患者を予測する体制基盤の構築とその背景にある免疫チェックポイント分子機構解明を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
免疫チェックポイント阻害剤は、がん細胞が自らを免疫システムから隠すために使用する免疫チェックポイント分子をブロックし、免疫系ががん細胞をより効果的に認識し排除することを可能にする。この治療法は近年、多くのがん治療に広く応用されているが、奏効率は約20%～30%と限定的である。このため、治療効果を事前に予測し、また治療効果を向上させる方法を開発することが急務とされている。我々は、この問題に対処するため、肺がん患者の血清を用いて代謝物とリン脂質のプロファイルを質量分析を用いて解析した。その結果、特にリゾホスファチジルコリンの血中濃度が抗PD-1阻害剤ニボルマブに対するバイオマーカーとして有望である可能性を見出した。リゾホスファチジルコリンは、細胞膜の構成成分として知られるだけでなく、TRPV2チャネルのアゴニストとしての機能も持ち合わせていることが報告されている。そこで、この作用が免疫応答にも影響を与える可能性を想起し、TRPV2アゴニスト作用を有する既存の高尿酸血症治療薬であるプロベネシドをニボルマブと組み合わせることで、治療効果を向上させる可能性について実験を行った。この併用療法は、マウスモデルにおいて腫瘍の成長を効果的に抑制する結果を示した。この結果から、プロベネシドがニボルマブの効果を高めることに寄与する可能性が示唆され、新たなドラッグリポジショニングの可能性が示唆された。本研究により、ニボルマブの有効性を予測するための新しいバイオマーカーとしてリゾホスファチジルコリンを利用することで治療前に患者の反応性を予測、より個別化された治療計画を立てることを可能とすることでリスクを減らし、患者のQOLに寄与する可能性を示した。
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Report
(3 results)
Research Products
(3 results)
