α-endosulfineによる脳内ネプリライシン活性制御機構の解明

• Project/Area Number: 21K15378
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 49010:Pathological biochemistry-related
• Research Institution: Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: 綿村 直人 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, 研究員 (60827351)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: ネプリライシン / アミロイドβ / α-endosulfine / Katpチャネル / アルツハイマー病 / KATPチャネル

Outline of Research at the Start

ネプリライシンは、アルツハイマー病の初期病因因子アミロイドβの主要な責任分解酵素として同定された。これまでに、α-endosulfineが脳内におけるネプリライシンの活性を制御することを見出したが、その分子メカニズムは不明である。本研究では、α-endosulfineのさらに下流の脳内ネプリライシン活性制御メカニズムの解明を目的とし、そのメカニズムに基づくアルツハイマー病予防法の開発を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

ネプリライシンは、アルツハイマー病の初期病因因子アミロイドβの主要な責任分解酵素として同定された。これまでに、α-endosulfineが脳内におけるネプリライシンの活性を制御することを見出したが、その分子メカニズムは不明である。本研究では、α-endosulfineのさらに下流の脳内ネプリライシン活性制御メカニズムの解明を目的とし、そのメカニズムに基づくアルツハイマー病予防法の開発を目指す。これまでに、α-endosulfineはKatpチャネルのリガンドとして働くことが報告されている。しかし、どのサブタイプのKatpチャネルがネプリライシンの活性制御に関与しているのかは不明であった。そこで、それぞれのKatpチャネルノックアウトマウスを導入し、組織・生化学的解析を行った結果、スルフォニルウレア受容体1(SUR1)と内向き整流K+チャネル6.2(Kir6.2)の複合体が、ネプリライシンの活性制御に関与していることを明らかにした。次に、SUR1ノックアウトマウスと当研究室で作製したアルツハイマー病モデルマウスを交配し、アミロイド病理について解析を行った。その結果、SUR1ノックアウトマウスの海馬領域において、アミロイドプラークの密度が上昇していることを明らかにした。これはネプリライシンの下方調節によるものであると推察される。また、SUR1/Kir6.2をターゲットとした投薬をアルツハイマーモデルマウスに施し、治療効果が認められるのかについて、組織・生化学・行動学的解析より検討を行った結果、ネプリライシンの活性上昇に伴い、アミロイド病理の減弱及び認知機能の回復を確認した。本研究成果は、Molecular Psychiatry誌で発表された。(Watamura et al., 2022 Mol Psychiatry)。

Research Products

• [Journal Article] Somatostatin-evoked Aβ catabolism in the brain: Mechanistic involvement of α-endosulfine-KATP channel pathway (2022)
  • Author(s): Naoto Watamura, Naomasa Kakiya, Per Nilsson, Satoshi Tsubuki, Naoko Kamano, Mika Takahashi, Shoko Hashimoto, Hiroki Sasaguri, Takashi Saito, Takaomi C Saido
  • Journal Title: Molecular Psychiatry Volume: 27(3) Issue: 3 Pages: 1816-1828
  • DOI: 10.1038/s41380-021-01368-8
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Mouse models of Alzheimer's disease for preclinical research (2022)
  • Author(s): Naoto Watamura, Kaori Sato, Takaomi C Saido
  • Journal Title: Neurochemistry International Volume: 158 Pages: 105361-105361
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2022.105361
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Recent advances in the modeling of Alzheimer’s disease. (2022)
  • Author(s): Sasaguri H, Hashimoto S, Watamura N, Sato K, Takamura R, Nagata K, Tsubuki S, Ohshima T, Yoshiki A, Sato K, Kumita W, Sasaki E, Kitazume S, Nilsson P, Winblad B, *Saito T, *Iwata N, *Saido TC
  • Journal Title: Frontiers in Neuroscience Volume: 16 Pages: 8074743-8074743
  • DOI: 10.3389/fnins.2022.807473
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research