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Analysis of the relationship between hepatitis B virus polymerase and non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors

Research Project

Project/Area Number 21K15458
Research Category

Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Basic Section 49060:Virology-related
Research InstitutionChoju Medical Institute, Fukushimura Hospital.

Principal Investigator

中嶋 章悟  医療法人さわらび会福祉村病院長寿医学研究所, 長寿医学研究所, 研究員 (90895509)

Project Period (FY) 2021-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
KeywordsHBV / ポリメラーゼ / 酵素 / 非核酸系逆転写阻害剤 / 薬剤耐性変異
Outline of Research at the Start

B型肝炎ウイルス(HBV)ポリメラーゼは、ウイルス性タンパク質のうち唯一酵素活性を有する魅力的な創薬標的である。申請者はすでに共同研究者とともに、DNA伸長活性を有するリコンビナントHBVポリメラーゼの精製に成功し、伸長活性を阻害する非核酸系逆転写阻害剤(NNRTI)を同定した。本研究ではこれまで得ている結果を活かし、HBVポリメラーゼとNNRTIの結合部位や耐性変異機構の解析といった関係解明を目指す。またNNRTIのさらなる探索を行い、基礎的知見から創薬シーズの開発という応用を見据えた研究を行う。

Outline of Annual Research Achievements

B型肝炎ウイルス(HBV)ポリメラーゼは、ウイルス性タンパク質のうち唯一酵素活性を有する魅力的な創薬標的である。申請者はすでに共同研究者とともに、DNA伸長活性を有するリコンビナントHBVポリメラーゼの精製に成功し、伸長活性を阻害する非核酸系逆転写阻害剤(NNRTI)を同定した。本研究ではこれまで得ている結果を活かし、HBVポリメラーゼとNNRTIの結合部位や耐性変異機構の解析といった関係解明を目指している。
HBV同様に逆転写酵素を持つヒト免疫不全ウイルス(HIV)では多くのNNRTIが同定(ネビラピン、リルピピリン等)されており、また逆転写酵素との結合ポケットも立体構造から詳細な解析がなされている。これらHIVのNNRTIは共通しない構造をもっているが、1つの共通したポケットに結合することも明らかにされている。これら知見を踏まえHBVのNNRTI結合ポケットは、HIVと同様に共通した1つなのか、それとも化合物構造によって様々な結合ポケットが存在するかなどの関係解明に向けて、本年度は昨年度に続きHBVポリメラーゼの変異体解析を試みた。
すなわちHIVにおけるNNRTI結合部位に関与するアミノ酸は既に特定されていることから、HIV RTと同様の位置にあるHBV RTのアミノ酸を2個もしくは3個をアラニンに置換した多重変異体を作成した。これを細胞トランスフェクション実験系でHBV産生の複製効率を確認したところ、野生型に比較して著しい複製効率の低下を確認した。現在、単一での変異体を作成し、さらに複製効率とNNRTIに対する活性比較を行っている。
合わせて作成した変異体のアミノ酸が、HBV RT内でどのような機能を持っているかも検討している。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

予定より遅れているため、本年度は期間延長申請を行った。しかしながら、既に様々な化合物構造を持つNNRTI候補を多数得ることに成功し、またHBVポリメラーゼの各種変異体解析を進めている。

Strategy for Future Research Activity

今年度は本テーマをさらに推進し、結果の論文化を目指す。

Report

(3 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • Research Products

    (10 results)

All 2023 2022 2021

All Journal Article (7 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Peer Reviewed: 7 results,  Open Access: 7 results) Presentation (3 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Journal Article] Identification of IMP Dehydrogenase as a Potential Target for Anti-Mpox Virus Agents2023

    • Author(s)
      Hishiki T、Morita T、Akazawa D、Ohashi H、Park E、Kataoka M、Mifune J、Shionoya K、Tsuchimoto K、Ojima S、Azam Aa H、Nakajima S、Kawahara M、Yoshikawa T、Shimojima M、Kiga K、Maeda K、Suzuki T、Ebihara H、Takahashi Y、Watashi K.
    • Journal Title

      Microbiology Spectrum

      Volume: 11 Issue: 4

    • DOI

      10.1128/spectrum.00566-23

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Anti-SARS-CoV-2 Agents in Artemisia Endophytic Fungi and Their Abundance in Artemisia?vulgaris Tissue2023

    • Author(s)
      Maehara Shoji、Nakajima Shogo、Watashi Koichi、Agusta Andria、Kikuchi Misato、Hata Toshiyuki、Takayama Kento
    • Journal Title

      Journal of Fungi

      Volume: 9 Issue: 9 Pages: 905-905

    • DOI

      10.3390/jof9090905

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Antiviral Activity of Micafungin and Its Derivatives against SARS-CoV-2 RNA Replication2023

    • Author(s)
      Nakajima Shogo、Ohashi Hirofumi、Akazawa Daisuke、Torii Shiho、Suzuki Rigel、Fukuhara Takasuke、Watashi Koichi
    • Journal Title

      Viruses

      Volume: 15 Issue: 2 Pages: 452-452

    • DOI

      10.3390/v15020452

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Potential Anti-Mpox Virus Activity of Atovaquone, Mefloquine, and Molnupiravir, and Their Potential Use as Treatments2023

    • Author(s)
      Akazawa D、Ohashi H、Hishiki T、Morita T、Iwanami S、Kim KS、Jeong YD、Park ES、Kataoka M、Shionoya K、Mifune J、Tsuchimoto K、Ojima S、Azam AH、Nakajima S、Park H、Yoshikawa T、Shimojima M、Kiga K、Iwami S、Maeda K、Suzuki T、Ebihara H、Takahashi Y、Watashi K
    • Journal Title

      The Journal of Infectious Diseases

      Volume: Online ahead of print. Issue: 5 Pages: 591-603

    • DOI

      10.1093/infdis/jiad058

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Antiviral activity of ciclesonide acetal derivatives blocking SARS-CoV-2 RNA replication2022

    • Author(s)
      Tsuji Genichiro、Nakajima Shogo、Watashi Koichi、Torii Shiho、Suzuki Rigel、Fukuhara Takasuke、Ohoka Nobumichi、Inoue Takao、Demizu Yosuke
    • Journal Title

      Journal of Pharmacological Sciences

      Volume: 149 Issue: 3 Pages: 81-84

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2022.04.001

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Biochemical and Structural Properties of Entecavir-Resistant Hepatitis B Virus Polymerase with L180M/M204V Mutations2021

    • Author(s)
      Nakajima Shogo、Watashi Koichi、Kato Takanobu、Muramatsu Masamichi、Wakita Takaji、Tamura Noriko、Hattori Shin-ichiro、Maeda Kenji、Mitsuya Hiroaki、Yasutake Yoshiaki、Toyoda Tetsuya
    • Journal Title

      Journal of Virology

      Volume: 95 Issue: 16

    • DOI

      10.1128/jvi.02401-20

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Evaluating cepharanthine analogues as natural drugs against SARS‐CoV‐22021

    • Author(s)
      Hijikata Atsushi、Shionyu‐Mitsuyama Clara、Nakae Setsu、Shionyu Masafumi、Ota Motonori、Kanaya Shigehiko、Hirokawa Takatsugu、Nakajima Shogo、Watashi Koichi、Shirai Tsuyoshi
    • Journal Title

      FEBS Open Bio

      Volume: 12 Issue: 1 Pages: 285-294

    • DOI

      10.1002/2211-5463.13337

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Biochemical and structural properties of entecavir-resistant hepatitis B virus polymerase2022

    • Author(s)
      Nakajima S, Watashi K, Kato T, Muramatsu M, Wakita T, Yasutake Y, Toyoda T.
    • Organizer
      2022 International Meeting on Molecular Biology of Hepatitis B Viruses
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] エンテカビル耐性B型肝炎ウイルスポリメラーゼの生化学的および構造学的性質2022

    • Author(s)
      中嶋章悟, 渡士幸一, 加藤孝宣, 村松正道, 脇田隆字, 安武義晃, 豊田哲也.
    • Organizer
      第95回日本生化学会大会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 新型コロナウイルス感染細胞実験を用いたハイスループット化合物スクリーニング系の構築2021

    • Author(s)
      中嶋章悟、大橋啓史、竹田誠、渡士幸一
    • Organizer
      第44回 (2021) 日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2021 Research-status Report

URL: 

Published: 2021-04-28   Modified: 2024-12-25  

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