| Project/Area Number |
21K15463
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 49070:Immunology-related
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
吉川 美登利 東京大学, 医学部附属病院, 届出研究員 (90881441)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2025: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2024: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2023: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2022: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2021: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
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| Keywords | PVL / ASK1 / LPS / OPC / 炎症 / 脳室周囲白質軟化症 / オリゴデンドロサイト / MAPK |
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| Outline of Research at the Start |
Apoptosis signal-regulating kinase1 （ASK1）は、ストレス応答性MAPKであるc-Jun N-terminal kinase （JNK）およびp38の最上流に位置するMAPKKKであり、多様なストレスにより誘導されるアポトーシスや、炎症性サイトカインの産生を中心とする免疫応答においてJNKおよびp38経路の制御を介して重要な役割を果たす分子である。このASK1に着目し、早産児脳室周囲白質軟化症の病態形成機序の解明を目指す。さらにはASK1活性阻害による妊娠中からの発症抑制および早産児に対する治療的可能性を検討する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
脳性麻痺児の約半数以上を早産児が占め, 早産児の脳性麻痺の主要な原因は脳室周囲白質軟化症(Periventricular leukomalacia; PVL)である。PVLは子宮内感染による過剰な炎症の脳への波及や低酸素虚血による病的ストレスに、早産児脳に特有の白質の脆弱性が相まって生じるとされる。いまだに早産児PVLに対する根本的な治療法はない。
Mitogen-activated protein kinase （MAPK）経路は、ストレスシグナル伝達において中心的な機構の一つである。Apoptosis signal-regulating kinase1 （ASK1）は、ストレス応答性MAPKであるc-Jun N-terminal kinase （JNK）およびp38の最上流に位置するMAPKKKであり、多様なストレスにより誘導されるアポトーシスや、炎症性サイトカインの産生を中心とする免疫応答においてJNKおよびp38経路の制御を介して重要な役割を果たす分子である。本研究では、早産児PVL発症におけるASK1の関与について明らかとすることを第一の目的として、ASK1KOマウスを用いた解析を行うとした。妊娠マウスへのLPS投与により、胎仔および新生仔にオリゴデンドロサイトの障害に代表される白質障害が起こるPVLモデルはすでに確立されており、PVLモデルを再現すべく実験を行っているがいまだにPVLモデルの作成に至っていない。
早産児では、白質のオリゴデンドロサイト前駆細胞 （Oligodendrocyte precursor cells ： OPC） が傷害を受け、OPC自身の脆弱性や白質血流の乏しさを背景に、さらに感染による負荷が加わることによりPVLが発生することが知られているため、マウスオリゴデンドロサイト前駆細胞初代培養を用いた解析を細胞培養系で行う予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
PVLモデルはすでに確立されており、PVLモデルを再現すべく実験を行っているがいまだにPVLモデルの作成に至っていない。臨床業務を並行し実験を行う関係でin vivoの実験が予定通り進まないことも一因である。
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| Strategy for Future Research Activity |
早産児では、白質のオリゴデンドロサイト前駆細胞 （Oligodendrocyte precursor cells ： OPC） が傷害を受け、OPC自身の脆弱性や白質血流の乏しさを背景に、さらに感染による負荷が加わることによりPVLが発生することが知られているため、in vivoでの実験ではなくマウスオリゴデンドロサイト前駆細胞初代培養を用いたin vitroでの解析に切り替え実験を行う予定である。
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