T細胞の恒常性増殖における生体外物質トランスポーターの役割

• Project/Area Number: 21K15467
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 49070:Immunology-related
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 城 憲秀 京都大学, iPS細胞研究所, 特定研究員 (50849552)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: T細胞 / 恒常性増殖 / 生体外トランスポーター / MDR1 / 胸腺退縮 / 生体外物質トランスポーター

Outline of Research at the Start

胸腺退縮に伴って新たなT細胞産生は低下するが、末梢T細胞は「恒常性増殖」という機構により緩徐に細胞分裂することで生涯にわたり絶対数を維持する。この機構は、長期間にわたるT細胞の維持という点において有利である一方で、加齢変化を蓄積させてT細胞老化を引き起こすという相反する問題を抱える。申請者は、胸腺摘出によって恒常性増殖を促進させた若齢マウスのナイーブCD4陽性T細胞が、生体外物質トランスポーターであるMDR1を高発現し、有害物質を細胞外に排出することを見出した。本研究では、①恒常性増殖においてMDR1が果たす役割、及び②その破綻がT細胞老化や加齢関連疾患に与える影響を解明することを目的とする。

Outline of Annual Research Achievements

申請者は、胸腺摘出マウス(ATx)のT細胞において輸送膜タンパクであるMDR1が高発現し、機能的にも生体外物質を細胞外に排出しているという予備的実験結果をもとに、「MDR1が有害物質を細胞外に排出することで、胸腺退縮後の末梢性T細胞の生存延長・恒常性増殖促進に寄与している」という仮説を立てた。しかし、Ｔ細胞の恒常性増殖に作用するIL-7やIL-15を添加したin vitro培養や生体マウスの胸腺摘出後において、MDR1 KOマウス由来T細胞の生存率低下は認められなかった。MDR1阻害剤のベラパミルをATxマウスに投与する実験も行ったが、全身性副作用のために投与群で著しい体重減少をきたし、正確な評価はできなかった。以上の結果は、胸腺退縮後の末梢性Ｔ細胞の生理的な状況におけるMDR1の役割を示唆するものではなかった。元来MDR1は、生体外物質や脂質などを排出することが主な機能であるため、薬剤投与時や脂質異常症などの状況及び非リンパ臓器内のT細胞生存が低下している可能性は残された。これを検証するために、MDR1 KO及び野生型マウスを胸腺摘出したあとに高脂肪食を4週間摂取させ、T細胞の生存率を解析した。しかし、2次リンパ組織である脾臓に加えて肺・肝臓・脂肪組織においても、MDR1 KOマウス由来T細胞の有意な生存率低下を示唆するデータは得られなかった。現在は、サイトカイン無添加の条件で生存率が有意に低下するメカニズム、抗がん剤等の薬剤を投与した場合のT細胞生存におけるMDR1の役割など、残された課題点について検証を行っている。令和2年以降、申請者の所属する研究室では新型コロナウイルスに関連した橋渡し研究が開始され、申請者も参加した。その検体を用いてヒトT細胞におけるMDR1の役割を探索することも試みている。令和5年7月より留学のために研究を中断するが、帰国後に再開予定である。

Research Products

• [Journal Article] Impaired CD4+ T cell response in older adults is associated with reduced immunogenicity and reactogenicity of mRNA COVID-19 vaccination (2023)
  • Author(s): Jo Norihide、Hidaka Yu、Kikuchi Osamu、Fukahori Masaru、Sawada Takeshi、Aoki Masahiko、Yamamoto Masaki、Nagao Miki、Morita Satoshi、Nakajima Takako E.、Muto Manabu、Hamazaki Yoko
  • Journal Title: Nature Aging Volume: 3 Issue: 1 Pages: 82-92
  • DOI: 10.1038/s43587-022-00343-4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Delayed CD4+ T-cell response in older adults is associated with reduced immunogenicity and reactogenicity after COVID-19 mRNA vaccination (2023)
  • Author(s): Norihide Jo, Yu Hidaka, Osamu Kikuchi, Masaru Fukahori, Takeshi Sawada, Masahiko Aoki, Masaki Yamamoto, Miki Nagao, Satoshi Morita, Takako E Nakajima, Manabu Muto, and Yoko Hamazaki
  • Organizer: IMMUNOLOGY2023
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Delayed antigen specific CD4 T cell induction correlate s with impaired immune responses to SARS CoV 2 mRNA vaccination in the elderly (2022)
  • Author(s): Norihide Jo, Yoko Hamazaki
  • Organizer: 第51回日本免疫学会学術集会
• [Book] Geriatric Medicine(老年医学) (2023)
  • Author(s): 城憲秀、依光隆哲、米谷耕平、濱崎洋子
  • Total Pages: 5
  • Publisher: ライフ・サイエンス
  • ISBN: 9784898017722