| Project/Area Number |
21K15473
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 49070:Immunology-related
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
Ohyagi Masaki 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任助教 (70882497)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | 神経免疫 / 神経炎症 / 認知症疾患 / 神経変性疾患 / 細胞免疫 |
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| Outline of Research at the Start |
アルツハイマー病（AD）患者の脳では、アミロイドβやリン酸化tauの脳内凝集が特徴的な病理変化であり、病変部位には活性化したグリア細胞に加え、種々のT細胞の浸潤が認められる。従来の脳内炎症研究の多くは、活性化グリア細胞を中心に進められており、免疫応答において抗原特異的に働く脳内T細胞の関与については未だ明らかでない。本研究では、脳内のアミロイド病理において浸潤T細胞が担う役割を明確にし、その分子病態と制御機構を解析することで、脳浸潤T細胞と神経細胞やグリア細胞との関係性を解明する。さらに脳浸潤T細胞の自己抗原の同定など新たな知見の創出や革新的な治療戦略への導出を目指す。
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| Outline of Final Research Achievements |
Growing evidence has suggested a critical role for neuroinflammation and immune dysfunction in Alzheimer's disease (AD). In addition to microglia, the innate immune cells in the brain, adaptive immune cells also face phenotypic alternation on AD progression. In this study using a mouse mode of AD, we demonstrated that clonally expanded CD8 T cells exhibit protective functions at an early stage of amyloid pathology; however, they inhibit amyloid plaque accumulation in the late phase of AD progression. Single-cell transcriptomic analysis revealed that brain CD8 T cells modify disease-associated microglia phenotypes through chemokine-signaling pathways, and impact amyloid pathology dependent on T cell receptor clonotypes.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
近年、AD患者脳や脳脊髄液中でオリゴクローナルに増殖するCD8陽性T細胞が着目されているが、その病理学的意義についてはアミロイド病理に促進的あるいは抑制的いずれの報告もあり定まっていない。本研究により、アミロイド病態の病期に応じて脳浸潤CD8陽性T細胞は多様な作用を発揮し、アミロイド病理の進行に関与していることが明らかとなった。今後CD8陽性T細胞の機能修飾によるADの疾患修飾治療を検討する際には、患者の病期に応じた個別化治療戦略が必要と考えられる。
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