Identification of molecules to induce the constitutive activation of Integrin beta7 in multiple myeloma

Research Project

Project/Area Number	21K15487
Research Category	Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
Allocation Type	Multi-year Fund
Review Section	Basic Section 50010:Tumor biology-related
Research Institution	Osaka University
Principal Investigator	Hasegawa Kana 大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 特任助教(常勤) (20777370)
Project Period (FY)	2021-04-01 – 2023-03-31
Project Status	Completed (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help	¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000) Fiscal Year 2022: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000) Fiscal Year 2021: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Keywords	CAR-T細胞 / インテグリンβ7 / 多発性骨髄腫
Outline of Research at the Start	我々はこれまでに多発性骨髄腫においてインテグリンβ7が恒常的に活性化していることを発見し、活性型インテグリンβ7を標的としたCAR-T細胞が多発性骨髄腫に対して高い抗腫瘍効果を持つことを示してきた。インテグリンβ7の恒常的活性化は、骨髄腫の病態形成に関与している可能性があるが、そのメカニズムと機能的意義については未だに明らかになっていない。そこで、本研究では、多発性骨髄腫においてインテグリンβ7の恒常的活性化の原因となっている分子の同定とその機能の解析を目指す。
Outline of Final Research Achievements	To develop a novel chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy, a monoclonal antibody (mAb) binding to an antigen specifically expressed in cancer cells is needed. We found that a novel anti-CD98 heavy chain (hc) mAb, R8H283, we previously identified, specifically bound to multiple myeloma (MM) cells due to the difference of N-glycosylation expressed in CD98hc protein between MM cells and normal hematopoietic cells. In addition, R8H283 bound to lung cancer cells but not to normal lung epithelial cells derived from a part of lung cancer patients. CAR-T cells generated from R8H283 demonstrated anti-lung cancer efficacy in mouse model. We had clarified that R8H283 binding was not detected in normal non-hematopoietic tissues expressing CD98hc protein. These results showed that R8H283-derived CAR-T cells were promising as a novel therapy for patients of lung cancer.
Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements	キメラ抗原受容体－T細胞療法（CAR-T細胞療法）は、血液がんに対して効果を発揮している一方で、固形がんに対してはその開発に未だ成功していない。その理由の一つに、がんに特異性の高い細胞表面抗原の欠如がある。我々は、独自に単離した多発性骨髄腫特異的抗体R8H283の骨髄腫特異性の原因を明らかにした上で、１）R8H283が肺がんに対してもがん特異的結合を示すこと、２）R8H283を元に作製したCAR-T細胞が肺がん細胞に対して抗腫瘍効果を示すことを明らかにした。これらの結果は、R8H283が認識する抗原が肺がんに対するCAR-T細胞療法の新たな治療標的となり得る可能性があることを示唆している。