| Project/Area Number |
21K15489
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 50010:Tumor biology-related
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| Research Institution | Oita University (2024)
Kyushu University (2021) |
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Principal Investigator |
原武 直紀 大分大学, 医学部, 助教 (40838439)
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| Project Period (FY) |
2024-01-17 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
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| Keywords | 非小細胞肺癌 / 分子標的薬 / ALK / 薬剤耐性 / ALK-TKI / ALK陽性非小細胞肺癌 / ALK-TKI耐性 / 耐性克服 / ALK-TKI耐性機序 / ALK-TKI耐性克服 / cell free DNA |
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| Outline of Research at the Start |
ALK融合遺伝子は強力な発がん遺伝子であり、約3~5%の非小細胞肺癌において認められる。ALK-TKIはALK陽性肺癌に対して劇的な抗腫瘍効果を示し、これまで第1世代ALK-TKIに続き複数の次世代ALK-TKIが開発されている。次世代ALK-TKIは、キナーゼドメイン内の遺伝子変異(2次変異)によるALK-TKI耐性に対しても有効であるが、2次変異を有する症例に対しては奏効期間が1次治療のALK-TKIに比して短く、早期に別の耐性機序を生じやすい。耐性症例の血液検体のcell free DNAの遺伝子解析などにより次世代ALK-TKIの早期耐性機序を解明し、耐性克服法を確立する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
九州がんセンターのALK-TKI投与症例80例の臨床経過、臨床病理学的特徴をまとめ、論文化した（未発表、under review）。結果、耐性克服が最も進んでいる第一世代ALK-TKIを逐次治療には含めず、第二、三世代のALK-TKIのみを逐次治療に使用することが良好な予後、全生存期間の延長に寄与することが示唆された。一方で、やはり後治療になるほど次世代ALK-TKIであってもその奏効期間は短いことが明らかとなった。
本検討を元に、メインテーマである第二、三世代のALK-TKIの耐性機序の詳細な解析を、各症例の凍結検体を主に用いて今後継続する予定である。耐性機序の主な解析手法はRNA-seq、メタボローム解析を用いる予定だが、免疫チエックポイント分子で腫瘍の免疫逃避に関与するPD-L1高発現例でALK-TKIの奏効期間が短い症例が散見されたため、腫瘍微小環境とALK-TKIの効果の関連、耐性時の腫瘍微小環境・PD-L1発現の変化にも着目した検討を行う方針としている。
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