| Project/Area Number |
21K15503
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 50010:Tumor biology-related
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2022: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,730,000 (Direct Cost: ¥2,100,000、Indirect Cost: ¥630,000)
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| Keywords | 乳がん / がん微小環境 / 転写制御 / 細胞増殖 / ErbBシグナル伝達系 |
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| Outline of Research at the Start |
乳がんの発症部位となる乳腺組織の周囲にはコラーゲンなどの細胞外マトリックス(Extracellular Matrix : ECM)が多く存在しており、乳がんの発症、症状の悪化の原因の一つとしてECM密度の増加による組織の「硬化」が挙げられている。しかし、ECMの硬化具合(量)が細胞の増殖能をどのように調節するのかといったシグナル伝達系や転写制御の理解は進んでいない。本研究では、ECMの硬さを受け取る細胞膜-細胞骨格領域でのシグナル伝達の調節が下流の転写因子の調節をどのように変え乳がんの増殖率に影響を与えるのか、そのメカニズム全容の解明を目指す。
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| Outline of Final Research Achievements |
This research project focused on the ErbB2 receptor signaling, which has been implicated in extracellular matrix stiffness, malignant transformation and breast cancer subtype classification, to determine the underlying molecular mechanisms from transcriptional regulation to cell cycle entry, and their impact on sensitivity to cell cycle inhibitors. The analysis of live cell imaging data using cell cycle reporters, combined with epigenetic and transcriptomic omics analysis, was validated using breast cancer cell lines with different levels of ErbB2 overexpression. The differential expression of ErbB2 was found to regulate the G1/S transition-associated c-Myc and cyclin D1 protein ratio. In addition, we identified one of the mechanisms by which how does ErbB2-mediated change in the ratio of c-Myc and cyclin D1 alter sensitivity to CDK4 inhibitors.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
ErbB2の発現量が比較的低いLuminal Aサブタイプ内において、局所的に観察されるErbB2の発現量の違いがどのように細胞周期制御の分子機構を調節するのか、その詳細なメカニズムは不明であった。本研究課題では、ErbB2、c-Myc、cyclin D1の発現量の比率の関係が、細胞周期の進行を制御し、細胞周期阻害剤処理後の増殖率を判定する上で重要な指標となる可能性を示した。また、乳がん細胞における細胞外マトリックス(ECM)の硬化は、ErbB2の発現量の変化と繋がっているため、今後、ECMの硬化具合がどのように細胞周期状態に影響し、薬剤応答性を変化させるのか、その予測に役立てることができる。
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