CDH1病的胚細胞バリアントと環境要因の解析-びまん型胃癌予防への応用-

• Project/Area Number: 21K15512
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 50010:Tumor biology-related
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 鈴木 章浩 横浜市立大学, 医学研究科, 客員講師 (80869222)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 胃がん / ゲノム / CDH1

Outline of Research at the Start

病的胚細胞バリアントとは、多くはヒト形質や疾患に影響を及ぼさないが、疾患リスク上昇など病的意義があるものを指す。
CDH1病的胚細胞バリアントの機能解析はこれまで報告されているが、アッセイにより結論が一定していない。そのため本研究では、最初にCDH1の機能解析、機序の解明を行う。次に、マウスにおいて同様のバリアントを探索し、環境要因やゲノム変化を加えて発癌モデルを作成する。以上の得られた知見から、最終的にはヒトへ応用し、発癌を予測するモデルを構築し、予後不良なびまん型胃癌の予防を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

胃癌は一般的に予後不良なびまん型胃癌と、比較的予後が良い腸型胃癌に分類される。内視鏡技術の発展に伴い早期発見・早期治療が可能となり、腸型胃癌に関しては予後改善に劇的な成果が出ている。しかし、びまん型胃癌は内視鏡検査による早期発見・早期治療が困難であり、依然として予後不良癌の代表格である。
内視鏡スクリーニングという、腸型胃癌と同様の早期発見アプローチが有効でないびまん型胃癌に対し、申請者はゲノム解析からリスク因子を明らかにできない
かと考えた。そこで、申請者は日本人胃癌の大規模ゲノム解析を行い、びまん型胃癌の発癌と関連する生殖細胞系列の遺伝子変異を複数明らかにした（Suzuki
et al., Science Advances, 2020）。本研究では、この解析により明らかにしたびまん型胃癌の発癌と関連する遺伝子の内、CDH1に着目する。申請者は、びまん型胃癌の発がんと関連する5種類の生殖細胞系列のCD1H変異（病的胚細胞バリアント）を明らかにしたが、それらの機能的な解析は行えていない。また、CD1H病的胚細胞バリアントを保有するびまん型胃癌患者に濃厚な家族歴が認められなかったことから、環境因子の関与も考えられた。そこで本研究では、びまん型胃癌の発癌と関連するCDH1の病的胚細胞バリアントの機能解析と、環境リスク因子の探索を行う。本研究により、びまん型胃癌リスク因子の層別化を行い、将来的な予防医学への応用を目指していた。
胃上皮を安定的に培養を行うための微小環境の調整をしていたが、３年間で安定的に培養するのは困難であった。新型コロナ感染の影響もあり、細胞の取り扱いを習熟するのが困難な状態で試行錯誤をしていたが困難であった。